©: Российская Диабетическая Газета и Российская Диабетическая Ассоциация, 1990 - 2019.
Использование, перепечатка, цитирование, комментирование любых материалов, текстов
возможны ТОЛЬКО ПО ПИСЬМЕННОМУ РАЗРЕШЕНИЮ РЕДАКЦИИ

Азиатский фармацевтический журнал сообщил о третьей стадии клинических испытаний препарата орального ( в таблетках) инсулина, созданного с использованием нанотехнологий индийскими учёными.

PDFПечать

Новости 07.04.2019 11:17

2017-07-26Научная группа в Мумбаи работает в национальных интересах без финансового участия «большой тройки» мировых производителей инсулина. Экспертный Совет МОО РДА ( М. Богомолова) также занят изысканиями в данной области пока в нулевой стадии. Просим специалистов, имеющих наработки в данном направлении войти в контакт с РДА.

 Перевод статьи на русский язык.

Пероральный прием инсулина: новые стратегии

Раджашри С. Хирлекар, Эша Дж. Патил, Сринивас Р. Байри, Департамент фармацевтики, Фармацевтический колледж Вивеканандского образовательного общества, Мумбаи, Махараштра, Индия

Аннотация

Диабет представляет собой расстройство, связанное с дефицитом секреции или действия инсулина - пептидного гормона, синтезируемого бета-клетками островков поджелудочной железы. Инсулин вводится подкожным (СК) путем. Несоблюдение пациентом часто с маршрутом SC. Чтобы устранить препятствие, связанное с пероральной доставкой инсулина, были предприняты различные усилия. Таким образом, пероральный инсулин является мечтой пациентов. Нанотехнология - это новая эра науки, которая предоставляет инновационные средства для выявления, диагностики и лечения расстройств. Наноносители в последнее время привлекают все больше внимания из-за их размеров в нанодиапазоне и большей площади поверхности. Эти характеристики улучшают их поглощение в отличие от более крупных носителей. Эта статья дает представление о различных новых подходах для улучшения пероральной доставки инсулина. Эти новые составы улучшают биодоступность; проблемы с абсорбцией, связанные с инсулином и обеспечивающие защиту от ферментативной деградации. Были проведены дополнительные исследования наночастиц (НЧ) в качестве носителя для пероральной доставки инсулина. В настоящее время исследователи из обеих отраслей, а также ученые работают над пероральным инсулином. В этой борьбе мечта исследователя о пероральном введении инсулина станет реальностью в будущем.

Ключевые слова: диабет, улучшенная биодоступность, инсулин, наночастицы, новые подходы, пероральная доставка.

ВВЕДЕНИЕ Белки, от греческого Proteios, что означает в первую очередь, является органическим соединением, которое присутствует в каждой живой клетке. Белки являются одним из строительных блоков организма и играют важную роль в росте клеток и обмене веществ. Белки в виде кожи, волос, мышц, хрящей, сухожилий и связок удерживают вместе, защищают и обеспечивают правильную организацию организма многоклеточного организма. Белки в форме гормонов, ферментов, антител и глобулинов помогают катализировать и регулировать химию организма. Белки в виде гемоглобина, миоглобина и различных

липопротеины, эффективно делают транспорт кислорода и других веществ в организме. [1] Благодаря специфичности, отличной активности и эффективности белков и пептидов, они используются в качестве биофармацевтических препаратов. [2] Структурно белки состоят из аминокислот, которые рассматриваются как субструктура CH (NH2) COOH. Пептиды представляют собой аминокислотные мономеры, связанные пептидной (амидной) связью. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), диабет считается хроническим заболеванием, которое возникает, когда достаточное количество инсулина не вырабатывается поджелудочной железой (диабет типа 1), или образующийся инсулин не используется организмом должным образом ( Сахарный диабет 2 типа). Это приводит к повышению уровня глюкозы в крови (гипергликемия). Это часто происходит из-за избыточной массы тела и физической неподвижности. [3] Диабет является наиболее распространенным эндокринным заболеванием. По данным Национального диабета

Статистический отчет 2014 года, 9,3% населения или 29,1 миллиона человек страдают от диабета в Соединенных Штатах. Кроме того, у 21 миллиона человек диагностирован диабет, тогда как у 8,1 миллиона человек нет диагноза. [4] В период между 2010 и 2030 годами число взрослых с диабетом в развивающихся странах будет составлять 69%, а в странах - соответственно 20%. [5] По данным ВОЗ, в течение 2000 года около 31,7 миллиона человек в Индии страдали от диабета. Таким образом, диабет оказался основным заболеванием, которое повышает уровень заболеваемости и смертности. [6]

Типы сахарного диабета (СД) • Тип I или инсулинозависимый СД / ювенильный / кетонепроновый диабет • Тип II или инсулиннезависимый СД / диабет у взрослых • Гестационный СД и • Другие специфические типы (вторичная СД).

Поджелудочная железа синтезирует инсулин, который позволяет утилизировать глюкозу из углеводов, что обеспечивает энергию и запас для будущего использования. Он помогает контролировать уровень сахара в крови и не допускает экстремальных состояний, таких как гипергликемия или гипогликемия. Инсулин полезен для обоих типов СД. Он имеет молекулярную массу 5808. Инсулин представляет собой набор из 51 аминокислоты, представленный в двух цепях A (21 аминокислотный остаток) и цепи B (30 аминокислотных остатков), связанных дисульфидными мостиками. Внутрицепочечный дисульфидный мостик присутствует в цепи А, которая связывает остатки 6 и 11. С-цепь, соединяющая цепи А и В, высвобождает лекарственное средство с инсулином после распада проинсулина. [7]

Основная задача заключается в надлежащей и эффективной доставке белковых лекарств, таких как инсулин. [8] Введение инсулина ограничивается подкожным (СК) путем, так как для этого требуется одна или несколько ежедневных инъекций, которые могут привести к периферической гиперинсулинемии и гиперинсулинемии. Таким образом, в нескольких научных исследованиях ведется поиск новых рецептур инсулина, которые могут быть получены другим путем. Пероральный прием инсулина имитирует типичный путь инсулина в организме после эндогенной секреции. Таким образом, пероральные новые составы инсулина окажутся успешным ключом для управления инсулином. Тем не менее, инсулин обладает очень низкой пероральной биодоступностью, и была проведена работа по содействию абсорбции кишечника инсулином. В результате этого доставка и высвобождение инсулина приобрели больший интерес со стороны исследователей. [9]

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ . Инсулин ингибирует гликогенолиз, кетогенез, глюконеогенез, протеолиз и липолиз. Инсулин обеспечивает процесс усвоения глюкозы мышцами и тканями, гликолиз, синтез гликогена и синтез белка. Эти действия приводят к контролю глюкозы в крови.

Связывание инсулина с его рецептором вызывает врожденную активность тирозинкиназы, что приводит к аутофосфорилированию и рекрутированию внутриклеточных сигнальных молекул, таких как субстраты рецептора инсулина (IRS). Каскад реакций фосфорилирования и дефосфорилирования инициируется с помощью IRS и другого адапторного белка, что приводит к метаболическому и митогенному эффектам инсулина. Например, инициирование пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI-3-киназы) стимулирует транспортер глюкозы (GLUT), позволяющий транслокацию глюкозы (например, GLUT4) на клеточную поверхность, что является жизненно важным для поглощения глюкозы через скелет. мышцы и жир. [10].  SC путь обычно предпочтителен для введения инсулина с помощью инъекции, которая отмечена единицами инсулина. Быстрые, короткие, промежуточные и длительного действия инъекции инсулина вводятся индивидуально или в одном шприце. Единицы могут быть назначены в зависимости от размера шприца или производителя. Инсулиновые шприцы доступны в пределах 0,3-, 0,5-, 1- и 2 мл с иглами различной длины. Шприцы должны быть одноразовыми и не должны использоваться для другого человека из-за опасности заражения передаваемой через кровь вирусной инфекцией. Концентрации 100 или 500 единиц / мл, в которых доступен инсулин (обозначенные как U-100 и U-500 соответственно; 1 единица равна 36 мкг инсулина). [11]

НЕДОСТАТОК МАРШРУТА SC. Две или более инъекций необходимы, чтобы уменьшить долгосрочные осложнения гипергликемии (ретинопатия, невропатия и нефропатия).

б. Несоблюдение пациентом. с. Инъекция, сделанная многократно, приводит к липоатрофии (это термин, описывающий потерю жира SC) или липогипертрофии (нерегулярное накопление жира под поверхностью кожи). д. Кроме того, инсулин, который вырабатывается путем SC, попадает непосредственно в общий кровоток, который заканчивается периферической гиперинсулинемией (состояние, при котором уровень инсулина будет циркулировать в крови по сравнению с уровнем глюкозы). [12]

По сравнению с другими маршрутами доставки лекарств; устный маршрут всегда доминировал. Это можно объяснить различными преимуществами орального пути. Несмотря на то, что это наиболее важный путь введения, обычно не удобно доставлять каждое лекарство пероральным путем. Доставка инсулина пероральным путем является сложной задачей, поскольку неполное и непредсказуемое всасывание через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), деградация из-за изменяющегося рН желудка и ферментативная деградация приводят к плохой пероральной биодоступности. Следовательно, важность новой системы доставки лекарств (NDDS) привлекла больше внимания исследователей для эффективной доставки инсулина. [13]

Преимущества перорального введения инсулина 1. Соответствие пациенту 2. Удобно 3. Безболезненно 4. Легко для самолечения 5. Избегать увеличения веса 6. Уменьшает опасность гипогликемических инцидентов, иммунных реакций и других проблем, связанных с маршрутом СК. 7. Экономически выгодно [2].

ПРЕПЯТСТВИЯ ПОСТУПЛЕНИЮ ПЕРЕДАЧИ ИСУЛИНА

Абсорбция через желудочно-кишечную мембрану.

Параклеточный и трансклеточный путь является основным путем поглощения молекул. Более ранний путь является предпочтительным для тех гидрофильных молекул, которые имеют мол. Wt. менее 500 Да Молекулы с высокой молекулярной массой, такие как инсулин (около 6 кДа), не будут проникать через этот путь. Поглощение инсулина трансклеточным путем затруднено из-за огромного размера молекулы, его заряда и его гидрофильности.

Ферменты присутствуют в GIT.

Существует группа аспарагиновых протеаз, для которых в желудке присутствует пепсин. Протеазы поджелудочной железы, присутствующие в тонкой кишке, содержащие сериновую эндопептидазу (трипсин, ?-химотрипсин, эластаза и экзопептидазы, карбоксипептидазу A и карбоксипептидазу B), приводят к деградации белков. Различные другие ферменты расположены на щеточно-пограничной мембране или в энтероцитах кишечного тракта. Ниже приведен порядок ферментативного расщепления инсулина в тонкой кишке: двенадцатиперстной кишки> тощей кишки> подвздошной кишки. [8,12]

Стабильность инсулина

Структура инсулина очень деликатная. На стабильность влияют элементы компонентов в дополнение к элементам обработки. Несколько путей разложения белка: окисление, фотодеградация, дисульфидное скремблирование, дезамидирование, агрегация, осаждение, диссоциация и фрагментация. Инсулин подвержен окислительному повреждению в результате реакции определенных аминокислот с кислородными радикалами, присутствующими в их среде. Окисление может изменить физико-химические характеристики белка (например, свертывание и объединение субъединиц) и привести к агрегации или фрагментации. Метионин, цистеин, гистидин, триптофан и тирозин наиболее подвержены окислению.

Деамидирование представляет собой химическую реакцию, в которой амидная функциональная группа удаляется из аминокислоты. Результаты включают изомеризацию, рацемизацию и усечение белков. В кислотном растворе интенсивное деамидирование инсулина происходит в остатке AsnA21, тогда как в нейтральном растворе в случае остатка AsnB3 происходит меньшее деамидирование. Некоторые факторы обработки, которые влияют на стабильность инсулина, должны контролироваться для обеспечения безопасности и эффективности продукта.

Деградация света: Фотоокисление отвечает за изменение первичной, вторичной и третичной структур белков и приводит к различиям в долгосрочной стабильности, биоактивности или иммуногенности. Воздействие света может активировать цепь биохимических событий, которые продолжают влиять на белок даже после выключения источника света. Это зависит от того, сколько энергии передается белку и от присутствия кислорода в окружающей среде. Вспомогательные вещества и используемые контейнеры могут влиять на окисление белка. Окисление может быть индуцировано во время обработки и хранения белка путем пероксидного загрязнения, вызванного полисорбатами и полиэтиленгликолями, которые обычно используются в качестве фармацевтических наполнителей. Перекись также может выщелачиваться из пластиковых или эластомерных материалов, используемых в системах укупорки первичной упаковки. Таким образом, необходимо соблюдать осторожность во время обработки с использованием систем закрытия контейнеров.

Агрегация является общей проблемой, наблюдаемой при производстве и хранении белков. Агрегирование происходит из-за механических напряжений перемешивания, таких как встряхивание, перемешивание, пипетирование или прокачка через пробирки. Процесс замораживания и оттаивания также способствует агрегации. Микроагрегированные невидимые частицы, образующиеся в процессе производства, могут со временем превращаться в более крупные частицы при хранении.

Разложение белка происходит из-за механического сдвига и воздействия ультразвука. Сдвиг значительно увеличивает вероятность того, что растворенные белки адсорбируются на воздухе / воде и поверхности раздела вода / органический растворитель, таким образом, способствуя гидрофобным взаимодействиям, дополнительно приводит к агрегации. Выбор устройства, используемого для приготовления эмульсии без воды, влияет на стабильность белка. [14,15]

Химический барьер

В ЖКТ многие белки склонны к изменению рН. Существует разница в рН от кислой в желудке (рН 1,1-3,0) до несколько основной в кишечнике (рН 6,4-8,0). Такие отклонения в pH могут привести к вызванному pH окислению, дезамидированию и гидролизу в неактивный продукт. [8,12]

ПОПЫТКИ ПЕРОРАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ПОДАЧИ ИНСУЛИНА

Ферментные ингибиторы

Многие подходы были разработаны для улучшения биодоступности инсулина, один из них является ингибитором фермента. Ингибиторы протеазы предотвращают ферментативную деградацию инсулина, увеличивают проницаемость мембран или расширяют плотные соединения для улучшения абсорбции инсулина. Совместное введение ингибиторов протеаз может снизить ферментативный барьер и предотвратить деградацию белков и пептидов в желудочно-кишечном тракте, тем самым способствуя кишечной абсорбции. Холат натрия в конъюгации с апротинином используется для выявления ингибирования ферментов, которое усиливает абсорбцию инсулина у крыс. Другими ингибиторами являются лейпептин (ингибитор протеазы) и FK-448 (ингибитор химотрипсина). Непроницаемая пленка, образованная полимером, сшитым азоароматическими группами, защищает инсулин от переваривания в желудке и тонкой кишке. Достигнув толстой кишки, эта полимерная пленка разлагается под действием микрофлоры, тем самым высвобождая лекарственное средство в просвет толстой кишки для ингибиторов абсорбирующих ферментов, которые классифицируются как обратимые или необратимые. Необратимый ингибитор образует стабильный комплекс с ферментом (образует ковалентную связь с ферментом). Следовательно, фермент постоянно инактивируется или медленно активируется. [16-18]

Системы на основе наноносителей для доставки мукоадгезивных лекарств.

Эти системы предотвращают разложение захваченного лекарственного средства и улучшают время циркуляции лекарственного средства в месте всасывания. Полиионные полимеры проявляют мукоадгезивные свойства. Из таких полимеров альгинат показал себя лучшим кандидатом для слизистой оболочки кишечника. Альгинат представляет собой нетоксичный, биоразлагаемый и мукоадгезивный полисахаридный полимер, который обладает мукоадгезивными свойствами, чем карбоксиметилцеллюлоза, хитозан, поли (молочная кислота) и другие полиионные полимеры. Кроме того, альгинат обладает рН-чувствительным свойством набухать. При низком pH он нерастворим и сжимается, предотвращая выход лекарственного вещества из инкапсулированной матрицы. При более высоком pH он набухает, становится более пористым, выделяя захваченное лекарство. Чтобы решить эту проблему, кремнезем-альгинат

композиты используются для защиты инсулина от деградации. Существует два способа высвобождения лекарственного средства из альгинатной матрицы: диффузия из пористой матрицы и разрушение полимерной сетки. Усилители поглощения.

Используется ряд усилителей абсорбции, которые открывают плотное соединение и обеспечивают прохождение растворимого в воде белка. Конъюгирование инсулина с трансактивирующим активатором транскрипции, проникающим в клетку пептидом (CPP) увеличивает транспорт инсулина через клетки Caco-2 (клетка эпителия толстой кишки человека). Популярным примером усилителя проницаемости (поглощения) являются мукоадгезивные полимеры. Оказывается безопасным и эффективным усилителем кишечного проникновения. А+бсорбция макромолекулярного препарата также может быть облегчена хитозаном, Pz-пептидом, тиолированными полимерами и другими. [18]

Преодоление барьера слизистой оболочки

Чтобы преодолеть барьер слизистой оболочки, инсулин химически конъюгирован с CPP. Учитывая, что CPP-опосредованное проникновение в клетку не зависит от рецептора. Таким образом, инсулин, связанный с CPP, должен быть трансдуцируемым для всех типов клеток. Из-за этого сопряжения наблюдается быстрый ответ, когда он пересекает плотное соединение слизистой оболочки кишечника, и он намеренно напоминает нормальные физиологические реакции. Это также обеспечит защиту от ферментов, поскольку время пребывания этого конъюгации сокращается. [19]

НОВЫЕ СТРАТЕГИИ ПОДАЧИ ПЕРЕДАЧИ ИНСУЛИНА NDDS предлагают некоторые преимущества, такие как повышенная эффективность препарата, специфическая доставка по месту и уменьшенные побочные эффекты. [20] Различные NDDS, исследуемые для пероральной доставки инсулина, представляют собой наночастицы (NP), липосомы, микроэмульсии (ME), системы самоананоэмульгирующей доставки лекарств (SNEDDS), мицеллы, наногели (NG), микросферы, ниосомы и суперпористые гидрогели (SPH).

Наночастицы (НЧ).

НП - это небольшой объект, который работает как единое целое в отношении транспорта и других аспектов. Размер частиц НЧ колеблется от 10 до 1000 нм. Больше внимания было уделено НЧ, потому что они увеличивают поглощение лекарственного средства из-за наноразмерных частиц и большей площади поверхности. [21] Кроме того, он может инициировать, а также контролировать высвобождение содержимого, которое может усиливать транспорт через слизистую оболочку и поглощение клетками. Таргетинг также будет возможен при присоединении к подходящему фрагменту. [13]

Механизмы поглощения NP. Два основных пути, по которым NPs проходят через кишечный эпителий, являются параклеточными (между клетками) и трансклеточными (через клетки). Трансклеточный маршрут является наиболее распространенным путем абсорбции. Трансклеточным путем НЧ могут захватываться энтероцитами или М-клетками пейеровых пятен. Однако макромолекулы, такие как полимерные НЧ, не могут проходить через клетки из-за их большого размера. Таким образом, четырьмя механизмами активного транспорта полимерных НЧ являются фагоцитоз, макропиноцитоз, клатрин-опосредованный эндоцитоз и кавеолин-опосредованный эндоцитоз. Параклеточный путь является предпочтительным для транспорта гидрофильных лекарств. Тем не менее, он ограничен полимерными НЧ из-за очень малого межклеточного пространства и плотных контактов между эпителиальными клетками. Следовательно, чтобы улучшить параклеточный транспорт, плотные соединения могут быть открыты обратимо, используя усилители проникновения / проникновения, такие как катионные и анионные полимеры [Рисунок 2 показывает механизм поглощения NP]. [22-24]

НП могут быть классифицированы на полимерные и липидные системы. Поскольку литература раскрывает использование полимеров в большей степени для доставки инсулина, они подробно рассматриваются в этом обзоре.

Полимерные НЧ Биосовместимые и биоразлагаемые полимерные НЧ оказались идеальным носителем для пероральной доставки белков и пептидов. Он улучшает биодоступность перорального инсулина, поскольку обеспечивает стабильную среду для препарата в оболочке. [2] Полимерные НП делятся на два типа. Наносферы, в которых лекарственное средство распределено в полимерной матрице, и нанокапсулы, в которых лекарственное ядро  заключено в полимерную пленку.

В таблице 1 показаны различные полимеры, использованные для приготовления полимерных НЧ. [12,18]

Хуан и соавт. сообщили о подготовке новых самосборных НП. Ядро NP было составлено из инсулина и триметилхитозана (TMC), покрытых гидрофильным покрытием производного N- (2-гидроксипропил) метакриламидного сополимера (pHPMA). Покрытие pHPMA открывает плотное соединение эпителиальных клеток, улучшая абсорбцию NPs. По мере того как NP проникают через слизь, молекулы pHPMA начинают отделяться от NP, и ядро TMC NP далее подвергается параклеточной абсорбции. [25] В одном исследовании гранулы полиэтилениминсодержащего ядра инсулина были получены путем экструзии и сферонизации. Они были дополнительно покрыты

с 3 перекрывающимися слоями водно-спиртовых растворов Methocel и Eudragit вместе с гастроустойчивой пленкой. Эти покрытия были ответственны за задержанное высвобождение и гастроустойчивое поведение. [9]

Твердые липидные наночастицы (SLN) Одним из важных коллоидных носителей являются SLN, состоящие из физиологического липида, обычно диспергированного в водном растворе поверхностно-активного вещества. SLN предлагает некоторые преимущества, такие как наноразмерный диапазон и сравнительно узкое распределение по размерам, контролируемое высвобождение лекарственного средства в течение длительного периода времени, защита лекарственного средства от химической деградации, нетоксичный, относительно более дешевый и стабильный, его можно легко заморозить или высушить распылением. Сарменто и соавт. сообщили о нагруженности инсулином SLN, покрытых хитозаном, которые продемонстрировали преимущества мукоадгезивных и улучшающих абсорбцию свойств, обеспечивающих значительное снижение уровня глюкозы в крови до 24 часов. Химическая деградация инсулина в ЖКТ была предотвращена с помощью твердого матрикса SLN, тогда как кишечная абсорбция инсулина была улучшена с помощью хитозанового покрытия. [26,27]

Липосомы

Липосомы представляют собой небольшие концентрические двухслойные пузырьки, которые могут образовываться из холестерина и нетоксичных фосфолипидов. Липосомы обладают рядом преимуществ, таких как наноразмер, способных включать как гидрофильное, так и гидрофобное лекарственное средство, улучшенную эффективность и терапевтический индекс лекарственного средства, лучшую стабильность за счет капсулирования, неопасные, совместимые в биологической среде, биоразлагаемые и неантигенные. Липосомы классифицируются по размеру и количеству бислоев как однослойные везикулы (большие однослойные везикулы и маленькие однослойные везикулы) и многослойные везикулы. [28]

Было изучено, что биотинилированные липосомы (BLP) усиливают доставку инсулина. Биотинилирование было получено путем включения биотин-конъюгированных фосфолипидов в липосомные мембраны. Уровень глюкозы в крови заметно снизился, и наблюдалось усиленное всасывание. Физическая стабильность липосом была повышена за счет биотинилирования. Повышенная абсорбция BLPs была подтверждена из-за увеличения клеточного поглощения и быстрого ЖКТ [29].

МЭ

ME представляют собой коллоидные системы, которые являются стабильными, изотропными и прозрачными по природе и состоят из молекул поверхностно-активного вещества, организованных так, что их гидрофильная головка обращена к водной фазе, а их гидрофобные хвосты расположены в направлении органической фазы. МЭ образуются самопроизвольно выше критической концентрации мицелл (КМЦ) поверхностно-активного вещества, в котором оно образует молекулярные структуры в соответствии с содержанием водной фазы, органической фазы и используемого поверхностно-активного вещества. Различные причины объясняются повышением инсулина.

Биодоступность с использованием ME, таких как устойчивость, предлагаемая ME против ферментов. Рис. 2: Механизм поглощения NP

в желудке повышенная задержка в кишечнике наряду с огромными свойствами проникновения через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

ME, нагруженные инсулином, были получены Ravi Kumar et al. с использованием метода обратной мицеллы с низким сдвигом, где дидодецилдиметиламмонийбромид, пропиленгликоль, триацетин (ТА) и раствор инсулина используются в качестве поверхностно-активного вещества, косурфактанта, масляной фазы и водной фазы соответственно. На основе множественного титрования точек помутнения была разработана тройная фазовая диаграмма, чтобы подчеркнуть область обратной мицеллы. Сообщалось, что размер капель составил 161,7 нм, и биодоступность ME инсулина увеличилась в 10 раз по сравнению с обычным раствором инсулина. [30,31]

SNEDDSs

SNEDDS представляют собой термодинамически стабильную и изотропную смесь масла, поверхностно-активного вещества и косурфактанта, и при смешивании с водой он мгновенно образует наноэмульсию O / W с диапазоном 50 нм. Этот наноразмер полезен для эффективного поглощения капель масла. [32] Это предконцентратная или безводная форма наноэмульсии, которую можно дозировать в твердые желатиновые капсулы. Растворение плохо растворимых в воде лекарств может быть увеличено с использованием SNEDDS, что приводит к развитию солюбилизированных фаз, из которых может происходить всасывание.

Shao et al. Использовали комбинацию SNEDDS и многофункционального полимера, тиолированного хитозана, для улучшения биодоступности перорального инсулина. Инсулин при включении в

эта композиция на основе липидов была стабильной до 4 недель при 4 ° С. Это было многообещающее применение для пероральной доставки инсулина. [33]

Мицеллы.

Мицеллы являются самоорганизующимися в наноразмерные агрегаты, образованные амфифильными сополимерами над КМЦ. Ядро мицелл состоит из гидрофобного фрагмента, тогда как корона состоит из гидрофильного фрагмента. Эндоцитоз является распространенным механизмом доставки инсулина через мицеллы, на который влияют поверхностные свойства наноносителей. Мицеллы, чувствительные к глюкозе, образуются путем комплексообразования блок-сополимера, содержащего фенилбороновую кислоту (например, поли [-этиленгликоль] -b-поли [аспарагиновая кислота-аспартамо фенилбороновая кислота]) и гликополимера (например, поли [ соаспартглюкозамин (аспарагиновая кислота)). Этот комплекс обладает некоторыми преимуществами, такими как образование комков, которые можно устранить из-за поли (этиленгликоля) оболочки, повышенной чувствительности к уровню глюкозы и быстрого отклика на изменение концентрации глюкозы при физиологическом pH. [24]

NG.

NG представляют собой наноразмерные частицы, полученные путем сшивания полимерных сеток, которые набухают в хорошем растворителе. Наногели обычно имеют диаметр от 10 до 100 нм. C. Feng и X. Chen et al. сообщили о получении наногеля инсулина CMCS (карбоксиметилхитозан) / CS (хитозан) с использованием метода простого ионного гелеобразования. Растворы CMCS (1 мг / мл).

Таблица 1: Полимеры, использованные для приготовления полимерных НЧ [12] Полимер Способ приготовления Описание PLGA Многократные эмульсии, метод испарения растворителя Алифатический полиэфир. Уровень глюкозы в крови снижается до 24 часов. Комплексообразование с лаурилсульфатом натрия облегчает загрузку инсулина. Эффективность инкапсуляции инсулина достигала до 90% PLA (полилактидов). Метод испарения растворителя. Более гидрофобный, чем PLGA. Из-за своей кристаллической природы, он медленнее разлагает PCL методом двойной эмульсии Полиэфирный полимер. Он обладает вязкоупругими свойствами и обладает легкостью деформируемость. Создание менее кислой среды при разложении Полиакриловая кислота. Метод комплексной коацервации. Неразлагающиеся полимеры с мукоадгезивными свойствами на основе акриловой или метакриловой кислоты. Превосходная эффективность связывания с муцином и показывает рН-зависимое высвобождение лекарственного средства декстрана, полученного путем комплексообразования полиэлектролита с противоположно заряженными природными полимерами. Декстрансульфат является внеклеточным бактериальным полисахаридом. Он чувствителен к pH. NP, покрытый витамином B12, используется в качестве носителя для пероральной доставки альгината инсулина. Ионотропное предварительное гелеобразование с последующим комплексообразованием с полиэлектролитами. Полисахарид, полученный из морских бурых водорослей. Это нетоксичный и биоразлагаемый полимер Хитозан Ионотропное гелеобразование с триполифосфатом Слабая полиосновная основа. Доступный в высоком и низкомолекулярном хитозане. Хитозан NP, покрытый HPMCP, защищает инсулин от агрессивного воздействия ЖКТ. HPMCP: фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ЖКТ: желудочно-кишечный тракт, PLGA: полилактическая ко-гликолевая кислота, PCL: поли  капролактон, pH 7,2) в воде, CS (1 мг / мл, pH 4,5) в уксусной кислоте и инсулин (1 мг / мл, pH 2) в соляной кислоте. Водный раствор CMCS предварительно смешивали с раствором инсулина при перемешивании в течение 10 минут. Эту смесь инсулин / CMCS добавляли в раствор CS в весовых соотношениях 1: 4: 5 (инсулин: CMCS: CS) для получения инсулина: CMCS / CS-NGs (+) и 1: 5: 4 (инсулин: CMCS: CS ) для получения инсулина: CMCS / CS-NGs (-). Как положительный, так и отрицательный инсулин: CMCS / CS-NGs оказывают почти одинаковое влияние на трансэпителиальное электрическое сопротивление (TEER) монослоев клеток Caco-2. Тем не менее, инсулин: CMCS / CS-NGs (-) продемонстрировал более высокую мукоадгезию, а также лучшую проницаемость кишечника, чем инсулин: CMCS / CS-NGs (+) в исследованиях кишечника ex vivo. Был сделан вывод о том, что наногели на основе CS, содержащие отрицательный инсулин, имеют больший потенциал для использования в качестве неинвазивного заменителя для замены инъекционного введения препарата инсулина. [34]

Микросферы

Микросферы представляют собой небольшие сферические свободно текучие порошки, содержащие молекулы белка или полимеры с размером частиц от 1 до 1000 мкм. Микросферы улучшают пероральную доставку белков, обеспечивая защиту от протеолиза, предпочтительного пересечения слизистой оболочки кишечника и изменения тканевого распределения. В одном исследовании сообщается, что введение изобутил-2-циноакрилатных микросфер (250-300 нм) в дозе 100 МЕ / кг инсулина непосредственно в двенадцатиперстную кишку, тощую кишку, подвздошную кишку и толстую кишку привело к значительному снижению уровня глюкозы в сыворотке. Снижение уровня глюкозы в крови составляло 65%, 50%, 50% и 30% в подвздошной кишке, двенадцатиперстной кишке, тощей кишке и толстой кишке, соответственно. При пероральном приеме этот эффект начинался через 2 дня и длился до 20 дней. [35]

Ниосомы.

Ниосомы представляют собой продолжения липосом, в которых лекарственное средство заключено в везикулу, которая состоит из бислоя неионного сурфактанта и холестерина. Инкапсуляция инсулина в ниосомах защищает инсулин от протеолитических ферментов, тем самым улучшая его пероральную биодоступность. Инсулин был заключен в ниосомы с составом Brij 52, Brij 92, Span 60 и холестерина. Высвобождение инсулина измеряли в моделируемой кишечной жидкости и моделируемой желудочной жидкости. Защиту, обеспечиваемую захваченным инсулином, измеряли против пепсина, ?-химотрипсина и трипсина по сравнению со свободным раствором инсулина. Скорость и степень высвобождения инсулина из ниосом Brij 92 и Span 60 были ниже, чем у ниосом Brij 52 (P <0,05). Инсулин защищен, когда он находится в форме ниосомы, по сравнению со свободным раствором инсулина от протеолитических ферментов (P <0,05). Пероральное введение инсулина, инкапсулированного в ниосомы Brij 92 (100 МЕ / кг) животным, показало значительное снижение уровня глюкозы в крови, и были зафиксированы высокие уровни инсулина в сыворотке. Это доказало, что ниосомы являются подходящим носителем, поскольку он увеличивает биодоступность, избегая ферментативного расщепления. [36]

SPHs

SPH - это трехмерная сеть, образованная благодаря гидрофильному полимеру, который показывает наличие взаимосвязанных пор, что способствует поглощению большего количества воды за короткий промежуток времени. SPH при использовании в качестве носителя лекарственного средства набухает и остается в месте в течение длительного времени, выделяя почти все загруженные лекарства. SPH способствует защите от деградации ферментами и демонстрирует механизмы набухания и деселлинга в различных средах pH, которые контролируют высвобождение инсулина.

SPH содержат взаимопроникающие полимерные сетки поли (акриловая кислота-соакриламид) / карбоксиметилхитозан (O-CMC) (SPH-IPN) и тестируются на их возможную эффективность. Выделение инсулина из SPH-IPN зависело от pH и ионной силы. Будучи способными связывать Ca2 + и захватывать ферменты, SPH-IPN частично инактивируют такие ферменты, как трипсин и химотрипсин. SPH-IPN с более высоким отношением O-CMC / мономер является более активным. Эти набухшие комплексы прилипают к стенке кишечника, обеспечивая улучшенные удерживающие свойства. Выделение инсулина было полным и быстрым в нейтральной среде, чем при кислотном и быстром высвобождении инсулина при ионной силе 0,1 М.

Транспорт инсулина через кишечник крысы улучшился примерно в 2-3 раза после применения SPH-IPN. SPHIPN, нагруженный инсулином, проявлял значительные гипогликемические эффекты, достигая 4,1% биодоступности по сравнению с инъекцией SC инсулина. Эти выдающиеся свойства установили, что SPH-IPN будет перспективным носителем для пероральной доставки инсулина. [37]

Иные препараты перорального инсулина.

Несколько других новых систем разработаны для пероральной доставки инсулина, такие как слоистые двойные гидроксиды, [38,39] углеродные наносферы, [40,41] и инсулин в комплексе с циклодекстрином. [42,43]

Пероральные препараты инсулина в клиниках.

Было идентифицировано около 12 компаний, которые работают над пероральными составами инсулина. Исходя из этого, некоторые находятся на доклинических испытаниях, а некоторые дошли до клинических испытаний. В следующей таблице приведен список клинически протестированных пероральных составов инсулина [Таблица 2].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Пероральная доставка инсулина является многообещающим подходом в связи с улучшением ведения болезней и улучшением соблюдения пациентом режима лечения. Основной проблемой при пероральном введении инсулина является ферментативная деградация, а также низкая кишечная проницаемость и, следовательно, низкая пероральная биодоступность. Хотя разработка новых составов для пероральной доставки инсулина является более сложной задачей, это все еще возможно с помощью нанотехнологий. Это оказалось новым инструментом для разработки пероральных составов инсулина. Для дальнейшего улучшения следователи должны сосредоточиться на разработке более простых, безопасных и надежных методов пероральной доставки инсулина. Возможно, что эти системы доставки инсулина могли бы заменить традиционные инъекции СК. Благодаря этим усилиям мечта о пероральной доставке инсулина станет реальностью в будущем.

Литература:

1. Белки. Химический факультет, Мичиганский государственный университет. Доступно с: https://www.www2. chemistry.msu.edu/faculty/reusch/virttxtjml/proteins. HTML. [Последнее посещение 2016 авг. 05]. 2. Fonte P, Araujo F, Silva C, Pereira C, Reis S, Santos HA и др. Наночастицы на полимерной основе для пероральной доставки инсулина: пересмотренные подходы. Biotechnol Adv 2015; 33: 1342-54.

3. Всемирная организация здравоохранения. Сахарный диабет. Всемирная организация здоровья. Доступно по адресу: http://www.who.int/topics/diabetes_mellitus/en. [Последнее посещение 2016 авг. 05]. 4. Национальный статистический отчет по диабету. Центры по контролю и профилактике заболеваний; 2014. Доступно по адресу: http://www.cdc.gov/diabetes/data/statistics/2014statisticsreport.html. [Последнее посещение 2016 авг. 05]. 5. Наутиял А., Сатиш Мадхав Н.В., Бхаттачарья С. Подробный обзор по сахарному диабету и его лечению в аллопатических и альтернативных системах. Int J Adv Pharm Sci 2013; 4: 16-43. 6. Патель Б., Оза Б., Патель К., Малхотра С., Патель В. Модель использования противодиабетических препаратов у пациентов с диабетом 2 типа в амбулаторной клинике медицины учебной больницы третичного уровня. Int J Basic Clin Pharmacol 2013; 2: 485-91. 7. Джоши С.Р., Парих Р.М., Дас А.К. Инсулин - история, биохимия, физиология и фармакология. J Assoc Physicians India 2007; 55 Suppl: 19-25. 8. Чен MC, Sonaje K, Чен KJ, Сун HW. Обзор

Таблица 2: Список клинически протестированных пероральных составов инсулина [44] Название компании Продукт Действие Фаза разработки Biocon / Bristol-Myers Squibb IN ? 105 Конъюгированный инсулин Short II Access Pharmaceuticals, Inc. CobOral ™ Наночастицы с инсулиновым покрытием, покрытые инсулином, с коротким доклиническим составом Aphios Corporation APH ?0907 Наноинкапсулированные иносулиновые / биоразлагаемые полимерные наносферы. Short Preclinical Diabetology Ltd. Capsulin ™ OAD Инсулин с системой доставки Axcess ™ Short II Diasome Pharmaceuticals, Inc. HDV ? Insulin Печеночно-направленный пузырьковый инсулин (нано-носитель) Short III Emisphere Technologies, Inc. Eligen® insulin Инсулин с химическими средствами доставки (Eligen®) Short I Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. PLC Пероральный инсулин JPM Система доставки жидкости с наночастицами инсулина и хитозана I Novo Nordisk A / S NN1952 Аналог инсулина с системой пероральной доставки GIPET® Short OI338GT (NN1953) Инсулин аналог с пероральной системой доставки GIPET® Long I OI362GT (NN1954) Аналог инсулина с оральным l система доставки GIPET® Long I OI287GT (NN1956) Аналог инсулина с системой пероральной доставки GIPET® I Oramed, Inc. ORMD ? 0801 Инсулин с системой пероральной доставки белка POD ™ Short II Oshadi Drug Administration Ltd. Oshadi Icp. Инсулин, проинсулин и С ? пептид в носителе Ошади. Short II NOD Pharmaceuticals, Inc. / Shanghai Biolaxy, Inc. Nodlin Инсулин с биоадгезивной наноинкапсуляцией (NOD Tech), промежуточное соединение II Transgene Biotek Ltd. TBL1002OI Собственная нанотехнология Trabi ? Oral ™ Короткая доклиническая практика

перспективы использования платформ из полимерных наночастиц при пероральной доставке инсулина. Biomaterials 2011; 32: 9826-38. 9. Salvioni L, Fiandra L, Del Curto MD, Mazzucchelli S, Allevi R, Truffi M, et al. Пероральная доставка инсулина через наночастицы на основе полиэтиленамина для выделения в толстой кишке позволяет контролировать гликемию крысам с диабетом. Pharmacol Res 2016; 110: 122-30. 10. Биосинтез инсулина, секреция и действие. Доступно по адресу: http://www.namrata.co/insulin-biosynthesissecretion-and-action. [Последнее посещение 2016 авг. 05]. 11. Путешествие TY. Администрация инсулина. Diabetes Care 2002; 25: S112-5. 12. Пероральная доставка инсулина: новые подходы, последние достижения в новых системах с лекарственным средством. Доступно по адресу: http://www.intechopen.com/books/recent-advancesin-novel-drug-carrier-systems/oral-delivery-of-insulinnovel-approaches. [Последнее посещение 2016 авг. 05]. 13. Чаудхури А., Дас С. Последние достижения НП на основе хитозана для пероральной контролируемой доставки инсулина и других терапевтических агентов. AAPS PharmSciTech 2010; 12: 10-20. 14. Стабильность белков. Доступно с: http: // www. bioprocessintl.com/manufacturing/formulation/ соображения стабильности биофармацевтического продукта part-1. [Последнее посещение 2017 г. 12 июня]. 15. Билати У., Аллеманн Э., Доелкер Э. Стратегические подходы к преодолению нестабильности пептидов и белков в биоразлагаемых нано- и микрочастицах. Eur J Pharm Biopharm 2005; 59: 375-88. 16. Ансари М.Дж. Роль ингибиторов протеаз в инсулиновой терапии диабета: полезны ли они? Bull Env Pharmacol Life Sci 2015; 4: 1-8. 17. Роберт Р. Модуляция активности фермента. Фарм Компр Фармакол Реф 2007: 1-11. Доступно с: https: // ссылка. springer.com/chapter/10.1007%2F978-1-4613-3006-6_4 [Последнее посещение 2017.10.09]. 18. Баласубраманян Дж., Нараянан Н., Мохан В., Анжана Р.М., Бинду М.С. Нанотехнология на основе пероральной доставки инсулина. Int J Pharm Anal Res 2013; 2: 144-50. 19. He H, Ye J, Sheng J, Wang J, Huang Y, Chen G. Преодоление барьеров для пероральной доставки инсулина: применение проникающего в клетки пептида и на основе диоксида кремния

нанопористые композиты. Front Chem Sci Eng 2013; 7: 9-19. 20. Бхагват Р., Вайдхья И. Новые системы доставки лекарств: обзор. Int J Pharm Sci Res 2013; 4: 970-82. 21. Кашин-Гарбутт А. Что такое НП? Life Sci News Med; 2014. Доступно с: http://www.news-medical.net/life-Sciences/What-are-NPs.aspx. [Последнее посещение 2016 авг. 05]. 22. Иехсан А.А. Пероральная наноинсулиновая терапия. Текущий прогресс в использовании устройств на основе NP для кишечной эпителиальной доставки инсулина. J Nanomed Nanotechnol 2011; S4: 1-10. 23. Malathi S, Nandhakumar P, Pandiyan V, Webster TJ, Balasubramanian S. Новые наночастицы на основе PLGA для пероральной доставки инсулина. Int J Nanomedicine 2015; 10: 2207-18. 24. Алай М.С., Лин В.Дж., Пингале С.С. Применение полимерных НЧ и мицелл при пероральной доставке инсулина. J Food Drug

Anal 2015; 23: 351-8. 25. Лю М, Чжан Дж, Чжу Х, Шань В., Ли Л, Чжун Дж и др. Эффективное проникновение слизи и открытое плотное соединение с помощью диссоциирующего «слизисто-инертного» агента, покрытого наночастицами триметилхитозана для пероральной доставки инсулина. J Control Release 2016; 222: 67-77. 26. Fonte P, Nogueira T, Gehm C, Ferreira D, Sarmento B. Твердые наночастицы липида, покрытые хитозаном, усиливают оральную абсорбцию инсулина. Drug Deliv Transl Res 2011; 1: 299-308. 27. Хирлекар Р., Гарсе Х., Кадам В. Твердые липидные НЧ и наноструктурные липидные носители: обзор. Curr Drug Ther 2011; 6: 240-50. 28. Акбарзаде А., Резаей-Садабады Р., Даваран С., Джу С. В., Заргами Н., Ханифепур Ю. и др. Липосома: классификация, подготовка и применение. Nanoscale Res Lett 2013; 8: 1-9. 29. Чжан X, Ци Дж, Лу У, Хе У, Ли Х, У У. Биотинилированные липосомы как потенциальные носители для пероральной доставки инсулина. Nanomedicine 2014; 10: 167-76. 30. Ли К.Л. Применение и использование микроэмульсий; 2010. Доступно по адресу: https://www.arxiv.org/ftp/arxiv/apers/1108/1108.2794.pdf. [Последнее посещение 2016 авг. 05]. 31. Шарма Г., Уилсон К., Ван дер Валле С.Ф., Саттар Н., Петри Дж.Р., Рави Кумар М.Н. Микроэмульсии для пероральной доставки инсулина: дизайн, разработка и оценка у крыс с диабетом, индуцированных стрептозотоцином. Eur J Pharm Biopharm 2010; 76: 159-69. 32. Рао С.В., Агарвал П., Шао Дж. Самонаноэмульгирующие системы доставки лекарств (SNEDDS) для пероральной доставки белковых лекарств: II. Исследование in vitro транспорта. Int J Pharm 2008; 362: 10-5. 33. Саклоэтсакун Д., Дюннхаупт С., Бартельмес Дж., Перера Г., Бернкоп-Шнюрх А. Сочетание двух технологий: многофункциональных полимеров и системы самоананоэмульгирующей доставки лекарств (SNEDDS) для перорального введения инсулина. Int J Biol Macromol 2013; 61: 363-72. 34. Wang J, Xu M, Cheng X, Kong M, Liu Y, Feng C и др. Положительный / отрицательный поверхностный заряд наногелей на основе хитозана и его потенциальное влияние на пероральную доставку инсулина. Carbohydr Polym 2016; 136: 867-74. 35. Карино Г.П., Матиовиц Э. Пероральная доставка инсулина1 аббревиатуры: ЖКТ, желудочно-кишечный тракт; IDDM, инсулинозависимый сахарный диабет; IU, международные подразделения; NIDDM, инсулиннезависимый сахарный диабет; PIN, фазовая инверсия наноинкапсулирования; ZOT, zonaoccludenstoxin. Adv Drug Deliv Rev 1999; 35: 249-57. 36. Пардахты А., Моазени Е., Варшосаз Дж, Хайхашеми В., Рухоламини Наджафабади А. Фармакокинетическое исследование инсулина, нагруженного ниосомами, у диабетических крыс. Дару 2011; 19: 404-11. 37. Инь Л, Дин Дж, Фэй Л, Хе М, Цуй Ф, Тан С и др. Полезные свойства для абсорбции инсулина с использованием сверхпористого гидрогелевого содержащего взаимопроникающего полимера в качестве средств доставки для перорального применения Int J Pharm 2008; 350: 220-9. 38. Махкам М, Даватгар М, Резвани З, Неджати К.

Приготовление рН-чувствительных полимеров / слоистых двойных гидроксидных гибридных шариков для контролируемого высвобождения инсулина. Int J Polym Mater 2011; 62: 57-60. 39. Хирлекар Р., Налавде П., Кадам В.Дж. Слоистые двойные гидроксиды: обзор. J Sci Ind Res 2009; 68: 267-72. 40. Ганешкумар М., Понрасу Т., Сатишкумар М., Сугуна Л. Приготовление амфифильного полого углеродного наносферы, нагруженного инсулином, для пероральной доставки. Colloids Surf B Biointerfaces 2013; 103: 238-43. 41. Хирлекар Р., Манохар Й., Гарсе Х., Видж М., Кадам В. Углеродные нанотрубки и их применения: обзор. Asian J Pharm Clin Res 2009; 2: 17-27. 42. Sajeesh S, Bouchemal K, Marsaud V, Vauthier C,

Шарма КП. Микрочастицы гидрогеля, инкапсулированные в инсулин в комплексе с циклодекстрином: пероральная система доставки инсулина. J Control Release 2010; 147: 377-84. 43. Тимми С.А., Виктор С.П., Шарма С.П., Кумари В. Альфа-альгинатные микросферы с инкапсулированным бета-циклодекстрином комплексом. Тенденции Биоматер Artif Органы

2002; 15: 48-53. 44. Zijlstra E, Heinemann L, Plum-Morschel L. Пероральный инсулин: перезагрузка: структурированный подход. J Diabetes Sci Technol 2014; 8: 458-65.

 Конфликт интересов авторов и разработчиков: не объявлен.

 


 

Оригинальная статья на английском языке.

Oral Insulin Delivery: Novel Strategies

Rajashree S. Hirlekar, Esha J. Patil, Srinivas R. Bhairy Department of Pharmaceutics, Vivekanand Education Society’s College of Pharmacy, Mumbai, Maharashtra, India

Abstract

Diabetes is a disorder related to the deficiency in the secretion or action of insulin - a peptide hormone synthesized by the β cells of islets of pancreas. Insulin is given by the subcutaneous (SC) route. Patient non-compliance is frequent with the SC route. To remove the hurdle related to oral insulin delivery various efforts have been made. Thus, oral insulin is a dream of patients. Nanotechnology is an emerging era of science which provides an innovative means to detect, diagnose and to treat a disorder. Nanocarriers have been garnering more attention recently because of their size in nano range and greater surface area. These characteristics improve their absorption in contrast to bigger carriers. This article gives an insight into different novel approaches to get better oral insulin delivery. These novel formulations improve bioavailability; absorption problems associated with insulin and give protection from enzymatic degradation. More research has been done on nanoparticles (NPs) as a carrier to deliver insulin orally. At present, researchers from both industries as well as academics are working on oral insulin. With this struggle, the dream of researcher to deliver insulin orally will turn out to be a reality in the future.

Key words: Diabetes, improved bioavailability, insulin, nanoparticles, novel approaches, oral delivery

Graphical Abstract

Address for correspondence: Dr. Rajashree S. Hirlekar, Department of Pharmaceutics, Vivekanand Education Society’s College of Pharmacy, Hashu Advani Memorial Complex, Behind Collector Colony, Chembur (E), Mumbai - 400 074, Maharashtra, India. Phone: +91-9769244623. E-mail: Этот e-mail адрес защищен от спам-ботов, для его просмотра у Вас должен быть включен Javascript

Received: 18-01-2017 Revised: 12-06-2017 Accepted: 19-06-2017

INTRODUCTION Proteins, from the Greek Proteios, meaning first, is an organic compound which is present in every living cell. Proteins are one of the building blocks of the body and have played an important role in cell growth and metabolism. Proteins in the form of skin, hair, muscles, cartilage, tendons and ligaments hold together, protect, and provide a proper organization to the body of a multi-celled organism. Proteins in the form of hormones, enzymes, antibodies, and globulins, help in catalyzing and regulating the chemistry of the body. Proteins in the form of hemoglobin, myoglobin, and various

lipoproteins, effectively do the transport of oxygen and other substances within an organism.[1] Due to specificity, excellent activity and effectiveness of proteins and peptides,

REVIEW ARTICLE

Hirlekar, et al.: Oral insulin delivery

Asian Journal of Pharmaceutics • Jul-Sep 2017 (Suppl) • 11 (3) | S435

they are used as biopharmaceuticals.[2] Structurally proteins are consisting of an amino acids which are considered by the CH(NH2)COOH substructure. Peptides are amino acid monomers linked by peptide (amide) bond. According to the World Health Organization (WHO), diabetes is considered as a chronic disease, which arises when sufficient amount of insulin is not produced by the pancreas (Type 1 diabetes), or insulin which is formed is not utilized properly by the body (Type 2 diabetes). This leads to an elevation of blood glucose level (hyperglycemia). It often results from over body weight and physical immobility.[3] Diabetes is the most common endocrine disorder. According to the National Diabetes Statistics Report 2014, 9.3% of the population or 29.1 million people are suffering from diabetes in the United States. Further, 21 million people are diagnosed with diabetes whereas 8.1 million people are undiagnosed.[4] Between 2010 and 2030, the count of adults with diabetes in developing countries will be 69% and in developed countries will be 20%, respectively.[5] As per WHO, during the year 2000, around 31.7 million people in India were affected by diabetes. Thus diabetes proved to be a major disease which increases the rate of morbidity and mortality.[6]

TYPES OF DIABETES MELLITUS (DM) • Type-I or insulin dependent DM/juvenile-onset/ketoneprone diabetes • Type-II or insulin-independent DM/adult-onset diabetes • Gestational DM, and • Other specific types (secondary DM).

Pancreas synthesizes insulin which allows the utilization of glucose from carbohydrate which provides energy and store for future use. It helps to control your blood sugar level and does not allow the extremes conditions such as hyperglycemia or hypoglycemia. Insulin is useful for both the types of DM. It has a molecular weight of 5808. Insulin is a collection of 51 amino acids exhibited in two chains A (21 amino acid residues) and chain B (30 amino acid residues) linked by disulfide bridges. An intrachain disulfide bridge is present in chain A which links residue 6 and 11. C-chain which connects A and B chain releases drug with insulin after the breakdown of proinsulin.[7]

A major challenge is to deliver protein drugs like insulin appropriately and effectively.[8]Administration of insulin is limited to the subcutaneous (SC) route as it requires one or more daily injections which may lead to peripheral hyperinsulinemia and hyperinsulinemia. Thus, several research studies are seeking for the progress of new formulations of insulin which can be given by another route. Oral intake of insulin mimics the typical insulin pathway within the body after endogenous secretion. Therefore, oral novel formulations of insulin will prove to be a successful key for management of insulin. However, insulin has very low oral bioavailability and work has been performed to aid insulin bowel absorption. As

an outcome of this, insulin delivery and release have acquired greater interest by researchers.[9]

MECHANISM OF ACTION Various actions of insulin are depicted in Figure 1. Insulin inhibits glycogenolysis, ketogenesis, gluconeogenesis, proteolysis, and lipolysis. Insulin allows the process of uptake of glucose by muscle and tissue, glycolysis, glycogen synthesis, and protein synthesis. These actions lead to control of glucose in the blood.

Binding of insulin to its receptor triggers inherent tyrosine kinase activity results in autophosphorylation and the recruitment of intracellular signaling molecules, such as insulin receptor substrates (IRS). Cascade of phosphorylation and dephosphorylation reactions initiated by means of IRS and other adaptor protein, leading to metabolic and mitogenic effects of insulin. As an instance, initiation of the phosphatidylinositol-3-kinase (PI-3-kinase) pathway stimulates glucose transporter (GLUT) allowing translocation of glucose (e.g., GLUT4) to the cell surface, an occasion that is vital for glucose uptake via skeletal muscle and fat.[10]

SC route is preferred conventionally for the administration of insulin with the aid of injection which is marked by insulin units. Rapid, short, intermediate, and long-acting insulin injections are given individually or combined in the same syringe. Units can be assigned either as per the size of syringe or manufacturer. Insulin syringes are accessible with 0.3-, 0.5-, 1-, and 2-ml limits with various needle lengths. Syringes should be disposable and should not be used for another person because of the hazard of getting infected with a blood-borne viral infection. 100 or 500 units/ml concentrations in which insulin is available (entitled U-100 and U-500, respectively; 1 unit equals ∼36 μg of insulin).[11]

DISADVANTAGE OF THE SC ROUTE a. Two or more injections are needed to reduce longterm complications of hyperglycemia (retinopathy, neuropathy, and nephropathy).

Figure 1: Actions of insulin

Hirlekar, et al.: Oral insulin delivery

Asian Journal of Pharmaceutics • Jul-Sep 2017 (Suppl) • 11 (3) | S436

b. Patient non-compliance. c. Injection is given repeatedly results in lipoatrophy (it is a term describing the loss of SC fat) or lipohypertrophy (irregular accumulation of fat under the skin surface). d. Moreover, insulin given by SC route goes directly into general circulation which ends up in peripheral hyperinsulinemia (a condition within which the level of insulin will be highly circulating in the blood relative to the level of glucose).[12]

As compared to other routes of drug delivery; oral route has always dominated. This can be attributed to various advantages of the oral route. In spite of being the most important route of administration, it is generally not convenient to deliver every drug through the oral route. Insulin delivery via oral route is challenging as incomplete and unpredictable absorption through the gastrointestinal tract (GIT), degradation due to varying pH of the stomach and enzymatic degradation lead to poor oral bioavailability. Hence, the importance of novel drug delivery system (NDDS) gained more attention of researchers for efficient delivery of insulin.[13]

BENEFITS OF AN ORAL INSULIN DELIVERY 1. Patient compliance 2. Convenient 3. Painless 4. Easy for self-medication 5. Avoid weight gain 6. Reduces the danger of hypoglycemic incidents, immune responses and other problems associated with SC route 7. Cost effective.[2]

OBSTACLES TO ORAL INSULIN DELIVERY

Absorption through gastrointestinal membrane

Paracellular and the transcellular route is the general route for absorption of molecules. The earlier one is favored path for those hydrophilic molecules which have a mol. Wt. less than 500 Da. The molecules having high molecular weight like insulin (about 6KDa) would not enter via this route. Absorption of insulin by transcellular route is hindered by enormous molecular size, its charge, and its hydrophilicity.

Enzymes present all over in GIT

There is a group of aspartic proteases stated to as pepsin is present within the stomach. Pancreatic proteases present in small intestine comprising the serine endopeptidase (trypsin, α-chymotrypsin, elastase and exopeptidases, carboxypeptidase A, and carboxypeptidase B) results in degradation of proteins. Various other enzymes are situated

at the brush–border membrane or in the enterocytes of the intestinal tract. Following is the order of enzymatic degradation of insulin in the small intestine: Duodenum > jejunum > ileum.[8,12]

Stability of insulin

The structure of insulin is very delicate. Stability is affected by component elements in addition to processing elements. Several protein degradation pathways are oxidation, photodegradation, disulfide scrambling, deamidation, aggregation, precipitation, dissociation, and fragmentation. Insulin is prone to oxidative damage through reaction of certain amino acids with oxygen radicals present in their environment. Oxidation can alter a protein’s physiochemical characteristics (e.g., folding and subunit association) and lead to aggregation or fragmentation. Methionine, cysteine, histidine, tryptophan, and tyrosine are most liable to oxidation.

Deamidation is a chemical reaction in which an amide functional group is removed from an amino acid. Results include isomerization, racemization, and truncation of proteins. In acidic solution, extensive deamidation of insulin occurs at the residue AsnA21, whereas in neutral solution, less deamidation occurs at AsnB3 residue. Some processing factors which affect insulin stability need to be monitored to ensure product safety and efficacy.

Light degradation: Photo-oxidation is responsible for changing primary, secondary, and tertiary structures of proteins and lead to differences in long-term stability, bioactivity, or immunogenicity. Exposure to light can activate a chain of biochemical events that continue to affect a protein even after the light source is turned off. It depends on how much of energy imparted to a protein and the presence of environmental oxygen. Excipients and containers used can affect the oxidation of protein. Oxidation can be induced during protein processing and storage by peroxide contamination resulting from polysorbates and polyethylene glycols which are commonly used pharmaceutical excipients. Peroxide can also leach from plastic or elastomeric materials used in primary packaging container closure systems. Thus care must be taken during processing with container closure systems.

Aggregation is a common problem observed during manufacture and storage of proteins. Aggregation occurs due to mechanical stresses of agitation such as shaking, stirring, pipetting, or pumping through tubes. Freezing and thawing process also promote aggregation. Microaggregated subvisible particles formed while manufacturing process can develop into larger particles over time during storage.

Protein degradation occurs due to mechanical shearing and exposure to ultrasound. Shearing significantly augments the chances for dissolved proteins to adsorb onto air/water and

Hirlekar, et al.: Oral insulin delivery

Asian Journal of Pharmaceutics • Jul-Sep 2017 (Suppl) • 11 (3) | S437

water/organic solvent interfaces, thus promoting hydrophobic interactions further leads to aggregation. The choice of the apparatus used for the preparation of the w/o emulsion has an influence on the protein stability.[14,15]

Chemical barrier

In the GIT, many proteins are prone to the pH variation. There’s a difference in pH ranging from acidic in the stomach (pH 1.1-3.0) to somewhat basic in the intestine (pH 6.4-8.0). Such deviations in pH may lead to pH-induced oxidation, deamidation and hydrolysis result into an inactive product.[8,12]

ATTEMPTED ORAL INSULIN DELIVERY SYSTEMS

Enzyme inhibitors

Many approaches have been developed to improve insulin bioavailability, one of them is enzyme inhibitor. Protease inhibitors prevent the enzymatic degradation of insulin, enhances the membrane permeability or widening of tight junctions to improve absorption of insulin. Coadministration of protease inhibitors can lower the enzymatic barrier and prevent degradation of proteins and peptides in the GI tract thereby facilitating intestinal absorption. Sodium cholate in conjugation with aprotinin is used to bring out enzyme inhibition which enhanced insulin absorption in rats. Other inhibitors are leupeptin (Protease inhibitor) and FK-448 (chymotrypsin inhibitor). The impervious film formed by polymer cross-linked with azo aromatic groups protects insulin from digestion in the stomach and small intestine. Once reached to large intestine, this polymer film degrades by microflora thereby releasing the drug into colon lumen for absorption enzyme inhibitors are classified into reversible or irreversible. An irreversible inhibitor produces a stable complex with the enzyme (forms a covalent bond with the enzyme). Therefore, the enzyme is permanently inactivated or it is slowly reactivated.[16-18]

Nanocarrier-based systems for mucoadhesive drug delivery

These systems prevent degradation of entrapped drug and improve the circulation time of drug at absorption site. Polyionic polymers show mucoadhesive properties. From such polymers, alginate showed the best candidate for the intestinal mucosal system. Alginate is a nontoxic, biodegradable, and mucoadhesive polysaccharide polymer that possesses mucoadhesive properties than carboxymethylcellulose, chitosan, poly (lactic acid), and other polyionic polymers. In additionally, alginate possesses pH-sensitive swelling property. At low pH, it is insoluble and shrinks, preventing drug to escape from encapsulated matrix. At higher pH, it swells, become more porous discharging the entrapped drug. To resolve this problem, silica-alginate

composites are used to shield insulin from degradation. There are two ways by which drug release from alginate matrix takes place: Diffusion from porous matrix and degradation of the polymer network.[8]

Absorption enhancers

A range of absorption enhancers is used which opens the tight junction and enables a water-soluble protein to pass. Conjugation of insulin with trans-activating transcriptional activator, a cell penetrating peptide (CPP) increases insulin transport across Caco-2 cells (human colon epithelial cancer cell). The popular example of the permeation (absorption) enhancer is mucoadhesive polymers. It proves to be safe and effective intestinal penetration enhancers. Absorption of the macromolecular drug can also be facilitated by chitosan, Pz-peptide, thiolated polymers, and others.[18]

Overcoming the mucosal barrier

To overcome the mucosal barrier, insulin is chemically conjugated with CPP. Given that CPP-mediated cell entry is independent of the receptor. So insulin bonded to a CPP should be transducible for all cell types. Due to this conjugation, quick response is observed as it crosses the tight junction of intestinal mucosa and it intently resembles normal physiologic responses. It will also give protection from the enzymes as the residence time of this conjugation reduces.[19]

NOVEL STRATEGIES FOR ORAL INSULIN DELIVERY NDDS offer some advantages such as increased efficacy of the drug, site-specific delivery, and reduced side effects.[20] Various NDDS researched for oral insulin delivery are nanoparticles (NPs), liposomes, microemulsions (MEs), self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS), micelles, nanogels (NGs), microspheres, niosomes, and superporous hydrogels (SPHs).

Nanoparticles (NPs)

A NP is a small entity that works as an entire unit in relation with transport and other aspects. Particle size of NPs ranges from 10 to 1000 nm. More attention has been focused on NPs because they increase the absorption of a drug due to nano-sized particle and greater surface area.[21] Furthermore, it can trigger as well as control the release of the content which may enhance the transmucosal transport and cellular uptake. Targeting will also be possible when attached to a suitable moiety.[13]

Mechanisms of the absorption of NPs Two major pathways by which NPs pass through intestinal epithelium are paracellular (between cells) and transcellular

Hirlekar, et al.: Oral insulin delivery

Asian Journal of Pharmaceutics • Jul-Sep 2017 (Suppl) • 11 (3) | S438

(through the cells). Transcellular route is the most common route of absorption. By transcellular route, NPs can be taken up by enterocytes or M cell of peyer’s patches. However, macromolecules like polymeric NPs cannot pass through cells due to their big size. Thus, four mechanisms for active transport of polymeric NPs are phagocytosis, macropinocytosis, clathrin-mediated endocytosis, and caveolin-mediated endocytosis. Paracellular route is preferred for transport of hydrophilic drugs. However, it is restricted to polymeric NPs due to very small intercellular space and tight junctions between epithelial cells. Hence to improve paracellular transport, tight junctions can be opened reversibly using permeation/penetration enhancers such as cationic and anionic polymers [Figure 2 shows mechanism of absorption of NP].[22-24]

NPs can be classified into polymeric and lipid-based systems. Since literature reveals the use of polymers to a greater extent for insulin delivery, these are detailed in depth in this review.

Polymeric NPs Biocompatible and biodegradable polymeric NPs have turned out to be an ideal carrier for delivering proteins and peptides orally. It improves oral insulin bioavailability as it supplies a steady environment for the encased drug.[2] Polymeric NPs are classified into two types. Nanospheres in which drug is distributed in the polymer matrix, and nanocapsules in which drug core is enclosed by a polymeric film.

Table 1 shows different polymers used for the preparation of polymeric NP.[12,18]

Huang et al. have reported preparation of novel selfassembled NPs. The core of NPs was made up of insulin and trimethyl chitosan (TMC) coated by hydrophilic coating of N-(2-hydroxypropyl) methacrylamide copolymer (pHPMA) derivative. pHPMA coating opens the tight junction of epithelial cells improving the absorption of NPs. As the NPs penetrates through mucus, the pHPMA molecules start detaching from NPs, and the TMC NP core further undergoes paracellular absorption.[25] In one study, pellets of polyethylene imine containing insulin core were obtained by extrusion and spheronization. These were further coated

with 3 overlapping layers of hydroalcoholic solutions of Methocel and Eudragit along with a gastro-resistant film. These coatings were responsible for delayed release and gastro-resistant behavior.[9]

Solid lipid nanoparticles (SLNs) One of the important colloidal carriers is SLNs, composed of physiological lipid, usually dispersed in an aqueous surfactant solution. SLN offers some advantages like nano size range and comparatively narrow size distribution, controlled release of drug over a long period of time, protection of drug against chemical degradation, nontoxic, relatively cheaper and stable, can be easily freeze or spray dried. Sarmento et al. have reported insulin-loaded SLNs coated with chitosan which showed benefits of mucoadhesive and absorption enhancing properties ensuring significantly lowered blood glucose up to 24 h. The chemical degradation of insulin in GIT was avoided by solid matrix of SLN whereas intestinal absorption of insulin was enhanced by chitosan coating.[26,27]

Liposomes

Liposomes are small concentric bilayer vesicles that can be formed from cholesterol and nontoxic phospholipids. Liposomes offer several advantages like nanosize, able to incorporate both hydrophilic and hydrophobic drug, improved effectiveness and therapeutic index of the drug, better stability by encapsulation, non-hazardous, compatible in biological environment, biodegradable, and nonantigenic. Liposomes are classified according to the size and number of bilayers as unilamellar vesicles (large unilamellar vesicles and small unilamellar vesicles) and multilamellar vesicles.[28]

It has been studied that biotinylated liposomes (BLPs) enhance the delivery of insulin. Biotinylation was obtained by including biotin-conjugated phospholipids into the liposome membranes. Blood glucose level was remarkably lowered, and enhanced absorption was observed. Physical stability of liposomes was increased due to biotinylation. The enhanced absorption of BLPs was confirmed because of increased cellular uptake and quick GIT.[29]

MEs

MEs are colloidal systems which are stable, isotropic, and transparent in nature and are composed of surfactant molecules organized with their hydrophilic head facing aqueous phase and their hydrophobic tails positioned toward organic phase. MEs form spontaneously above the critical micelle concentration (CMC) of the surfactant in which it forms molecular structures according to the aqueous phase content, an organic phase and the surfactant used. Various reasons are attributed for increased insulin bioavailability using MEs such as resistance offered by MEs against enzymes Fig ure 2: Mechanism of absorption of NPs

Hirlekar, et al.: Oral insulin delivery

Asian Journal of Pharmaceutics • Jul-Sep 2017 (Suppl) • 11 (3) | S439

in stomach, increased retention in gut along with tremendous penetration properties across GI mucosa.

Insulin-loaded MEs were prepared by Ravi Kumar et al. using a low shear reverse micelle method where didodecyldimethylammonium bromide, propylene glycol, triacetin (TA), and insulin solution employed as surfactant, cosurfactant, oil phase, and aqueous phase, respectively. On the basis of multiple cloud point titrations, a ternary phase diagram was developed to emphasize the reverse micelle region. It was reported that droplet size was found to be 161.7 nm and there was a 10-fold increase in bioavailability of insulin MEs in contrast to plain solution of insulin.[30,31]

SNEDDSs

SNEDDSs are thermodynamically stable and isotropic mixture of oil, surfactant, and cosurfactant and when mixed with water, it will instantly form an O/W nanoemulsion with a range of 50 nm. This nano size is helpful in efficient absorption of the oil droplets.[32] This is a preconcentrate or anhydrous form of the nanoemulsion which can be dispensed in hard gelatin capsules. Dissolution of poorly water soluble drugs can be increased using SNEDDS leading to the development of solubilized phases from which absorption might take place.

Combination of SNEDDSs and multifunctional polymer, thiolated chitosan, has been utilized to improve oral insulin bioavailability by Shao et al. Insulin when incorporated into

this lipid-based formulation was stable up to 4 weeks at 4°C. This was promising application for oral insulin delivery.[33]

Micelles

Micelles are self-assembled to nanosized aggregates formed by amphiphilic copolymers above the CMC. The core of micelles consists of hydrophobic moiety whereas corona consists of hydrophilic moiety. Endocytosis is the common mechanism for delivery of insulin through micelles, and this is affected by surface properties of nanocarriers. The glucose responsive micelles are developed by the complexation of a phenylboronic acid-containing block copolymer (e.g., poly [-ethylene glycol]-b-poly [aspartic acid-co-aspartamido phenyl boronic acid]) and a glycopolymer (e.g., poly [aspartic acid co-aspartglucosamine]). This complex offer some advantages such as formation of clump can be eliminated because of the poly (ethylene glycol) shell, increased sensitivity to the glucose level, and fast response to change in glucose concentration at the physiological pH.[24]

NGs

NGs are nanosized particles obtained by cross-linking polymeric networks that swell in a good solvent. Nanogels are usually 10 to 100 nm in diameter. C. Feng, and X. Chen et al. reported the preparation of CMCS (carboxymethyl chitosan)/CS (chitosan) nanosgel of insulin using the simple ionic gelation method. Solutions of CMCS (1 mg/mL,

Table 1: Polymers utilized for preparation of polymeric NPs[12] Polymer Method of preparation Description PLGA Multiple emulsions, solvent evaporation technique Aliphatic polyester. Blood glucose level decreases for up to 24 h. Complexation with sodium lauryl sulfate facilitates loading efficiency of insulin. Encapsulation efficiency of insulin reached up to 90% PLA (polylactides) Solvent evaporation technique More hydrophobic than PLGA. Due to its crystalline nature, it degrades more slowly PCL Double emulsion method Polyester polymer. It has viscoelastic properties and possesses easy formability. Generating less acidic environment during degradation Poly (acrylic acid) Complex coacervation method Non‑degradable polymers with mucoadhesive properties based on acrylic or methacrylic acid. Excellent binding efficiency on mucin and shows pH‑dependent release of drug Dextran Prepared by polyelectrolyte complexation of oppositely charged natural polymers Dextran sulfate is an exocellular bacterial polysaccharide. It is pH‑sensitive. Vitamin B12 coated NP is used as a carrier for the oral delivery of insulin Alginate Ionotropic pre‑gelation followed by polyelectrolyte complexation Polysaccharide obtained from marine brown algae. It is non‑toxic and biodegradable polymer Chitosan Ionotropic gelation with tripolyphosphate Weak poly base. Available in high and low molecular weight chitosan. HPMCP coated chitosan NP protects insulin from harsh GIT HPMCP: Hydroxypropylmethylcellulose phthalate, GIT: Gastrointestinal tract, PLGA: Poly lactic‑co‑glycolic acid, PCL: Poly‑ɛ caprolactone

Hirlekar, et al.: Oral insulin delivery

Asian Journal of Pharmaceutics • Jul-Sep 2017 (Suppl) • 11 (3) | S440

pH 7.2) in water, CS (1 mg/mL, pH 4.5) in acetic acid, and insulin (1 mg/mL, pH 2) in hydrochloric acid were prepared. Aqueous solution of CMCS was premixed with insulin solution under stirring for 10 min. This insulin/CMCS mixture was added into CS solution at weight ratios of 1:4:5 (insulin: CMCS: CS) to obtain insulin: CMCS/CS-NGs (+) and 1:5:4 (insulin: CMCS: CS) to obtain insulin: CMCS/ CS-NGs (−). Both positive and negative insulin: CMCS/ CS-NGs have nearly the similar effect on transepithelial electrical resistance (TEER) of Caco-2 cell monolayers. However, insulin: CMCS/CS-NGs (−) exhibited a higher mucoadhesion as well as better intestinal permeability than insulin: CMCS/CS-NGs (+) in ex vivo intestinal studies. It was concluded that CS-based nano gels containing negative insulin have more potential to be used as a non-invasive substitute to replace the injection administration of insulin preparation.[34]

Microspheres

Microspheres are small, spherical, free-flowing powder comprising protein molecules or polymers with particle size ranging from 1 to 1000 µm. Microspheres improve oral delivery of proteins by providing protection against proteolysis, preferable crossing of intestinal mucosa and alteration of tissular distribution. In one study it is reported that administration of isobutyl 2-cynoacrylate microspheres (250-300 nm) at a dose of 100 IU/kg of insulin directly into the duodenum, jejunum, ileum, and colon led to significant decrease in serum glucose level. Reduction in blood glucose levels was reported as 65%, 50%, 50%, and 30% in ileum, duodenum, jejunum, and colon, respectively. On oral administration, this effect was initiated after 2 days and lasted up to 20 days.[35]

Niosomes

Niosomes are extensions of liposomes, in which the drug is encapsulated in a vesicle which is composed of a bilayer of non-ionic surfactant and cholesterol. Encapsulation of insulin in niosomes protects insulin against proteolytic enzymes thus improving its oral bioavailability. Insulin was entrapped in niosomes with composition of Brij 52, Brij 92, Span 60, and cholesterol. Insulin release was measured in simulated intestinal fluid and simulated gastric fluid. The protection given to entrapped insulin was measured against pepsin, α-chymotrypsin and trypsin in comparison with free insulin solution. The rate and degree of insulin release from Brij 92 and Span 60 niosomes were lower than that of Brij 52 niosomes (P < 0.05). Insulin gets protected when it is in niosome form as compared with free insulin solution against proteolytic enzymes (P < 0.05). Oral administration of Brij 92 niosome-encapsulated insulin (100 IU/kg) to animals showed significant decrease in blood glucose levels and high serum insulin levels were recorded. This proved that niosomes are suitable carrier as it enhances the bioavailability by avoiding enzymatic degradation.[36]

SPHs

SPH is a 3D network formed due to a hydrophilic polymer which shows the presence of interconnected pores which helps in absorption of more amount of water in short period of time. SPH when used as drug carriers, swell and remain in a place for a long time, releasing almost all loaded drugs. SPH facilitates protection against degradation by enzymes and exhibits swelling and deswelling mechanisms in various pH environments that control the insulin release.

SPHs are containing poly (acrylic acid-co-acrylamide)/Ocarboxymethyl chitosan (O-CMC) interpenetrating polymer networks (SPH-IPNs) were prepared and tested for their probable effectiveness. The release of insulin from SPH-IPNs was pH and ionic strength dependent. As their ability to bind Ca2+ and to entrap enzymes, SPH-IPNs partially inactivate the enzymes such as trypsin and chymotrypsin. SPH-IPN with higher O-CMC/monomer ratio observed to be more potent. These swollen complexes adhere to the intestinal wall, giving enhanced retention properties. Insulin release was complete and rapid in a neutral medium than acidic and fast insulin release was occurred at the ionic strength of 0.1 M.

Insulin transport across rat intestine was improved around 2-3 fold after application of the SPH-IPN. Insulin-loaded SPHIPN exhibited significant hypoglycemic effects achieving 4.1% bioavailability compared to SC injection of insulin. These prominent properties established that the SPH-IPN would be a promising carrier for oral insulin delivery.[37]

Miscellaneous

Several other novel systems are developed for oral insulin delivery such as layered double hydroxides,[38,39] carbon nanospheres,[40,41] and cyclodextrin complexed insulin.[42,43]

Oral insulin formulations in clinics

About 12 companies that are working on oral insulin formulations were identified. From that, some are on preclinical trials, and some of them reached to clinical trials. Following table gives the list of clinically tested oral insulin formulations [Table 2].

CONCLUSION Oral insulin delivery is a promising approach because of enhanced disease management and improvement in patient compliance. A major problem in the oral administration of insulin is the enzymatic degradation, as well as the low intestinal permeability and consequently low oral bioavailability. Although development of novel formulations for oral insulin delivery is more challenging, it is still possible through nanotechnology. It has proved to be an emerging tool

Hirlekar, et al.: Oral insulin delivery

Asian Journal of Pharmaceutics • Jul-Sep 2017 (Suppl) • 11 (3) | S441

for developing the oral formulations of insulin. For further improvement, investigators should focus on developing simpler, safer and reliable methods for oral delivery of insulin. It is possible that these systems for insulin delivery could replace the traditional SC injections. The dream of oral insulin delivery will turn into real in the future with these efforts.

REFERENCES

1. Proteins. Department of Chemistry, Michingan State University. Available from: https://www.chemistry.msu.edu/faculty/reusch/virttxtjml/proteins.html. [Last accessed on 2016 Aug 05]. 2. Fonte P, Araújo F, Silva C, Pereira C, Reis S, Santos HA, et al. Polymer-based nanoparticles for oral insulin delivery: Revisited approaches. Biotechnol Adv 2015;33:1342-54.

3. World Health Organization. Diabetes. World Health Organization. Available from: http://www.who.int/topics/diabetes_mellitus/en. [Last accessed on 2016 Aug 05]. 4. National Diabetes Statistics Report. Centers for Disease Control and Prevention; 2014. Available from: http://www.cdc.gov/diabetes/data/statistics/2014 statisticsreport.html. [Last accessed on 2016 Aug 05]. 5. Nautiyal A, Satheesh Madhav NV, Bhattacharya S. A detailed review on diabetes mellitus and its treatment in allopathic and alternative systems. Int J Adv Pharm Sci 2013;4:16-43. 6. Patel B, Oza B, Patel K, Malhotra S, Patel V. Pattern of antidiabetic drugs use in Type-2 diabetic patients in a medicine outpatient clinic of a tertiary care teaching hospital. Int J Basic Clin Pharmacol 2013;2:485-91. 7. Joshi SR, Parikh RM, Das AK. Insulin - History, biochemistry, physiology and pharmacology. J Assoc Physicians India 2007;55 Suppl:19-25. 8. Chen MC, Sonaje K, Chen KJ, Sung HW. A review of

Table 2: List of clinically tested oral insulin formulations[44] Company Name Product Action Development phase Biocon/Bristol‑Myers Squibb IN‑105 Conjugated insulin Short II Access Pharmaceuticals, Inc. CobOral™ Insulin coated insulin‑loaded nanoparticles Short Preclinical Aphios Corporation APH‑0907 Nanoencapsulated insulin/ biodegradable polymer nanospheres Short Preclinical Diabetology Ltd Capsulin™ OAD Insulin with delivery system Axcess™ Short II Diasome Pharmaceuticals, Inc. HDV‑Insulin Hepatic‑directed vesicle‑insulin (nanocarrier) Short III Emisphere Technologies, Inc. Eligen® insulin Insulin with chemical delivery agents (Eligen®) Short I Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. PLC JPM oral insulin Liquid delivery system with insulin‑chitosan nanoparticles I Novo Nordisk A/S NN1952 Insulin analog with an oral delivery system GIPET® Short OI338GT (NN1953) Insulin analog with oral delivery system GIPET® Long I OI362GT (NN1954) Insulin analog with oral delivery system GIPET® Long I OI287GT (NN1956) Insulin analog with oral delivery system GIPET® I Oramed, Inc. ORMD‑0801 Insulin with protein oral delivery system POD™ Short II Oshadi Drug Administration Ltd. Oshadi Icp. Insulin, proinsulin, and C‑peptide in Oshadi carrier Short II NOD Pharmaceuticals, Inc./ Shanghai Biolaxy, Inc. Nodlin Insulin with bioadhesive nanoencapsulation (NOD Tech) Intermediate II Transgene Biotek Ltd. TBL1002OI Proprietary nanotechnology Trabi‑Oral™ Short Preclinical

Hirlekar, et al.: Oral insulin delivery

Asian Journal of Pharmaceutics • Jul-Sep 2017 (Suppl) • 11 (3) | S442

the prospects for polymeric nanoparticle platforms in oral insulin delivery. Biomaterials 2011;32:9826-38. 9. Salvioni L, Fiandra L, Del Curto MD, Mazzucchelli S, Allevi R, Truffi M, et al. Oral delivery of insulin via polyethylene imine-based nanoparticles for colonic release allows glycemic control in diabetic rats. Pharmacol Res 2016;110:122-30. 10. Insulin Biosynthesis Secretion and Action. Available from: http://www.namrata.co/insulin-biosynthesissecretion-and-action. [Last accessed on 2016 Aug 05]. 11. Jour TY. Insulin administration. Diabetes Care 2002;25:S112-5. 12. Oral Delivery of Insulin: Novel Approaches, Recent Advances in Novel Drug Carrier Systems. Available from: http://www.intechopen.com/books/recent-advancesin-novel-drug-carrier-systems/oral-delivery-of-insulinnovel-approaches. [Last accessed on 2016 Aug 05]. 13. Chaudhury A, Das S. Recent advancement of chitosanbased NPs for oral controlled delivery of insulin and other therapeutic agents. AAPS PharmSciTech 2010;12:10-20. 14. Stability of Proteins. Available from: http://www.bioprocessintl.com/manufacturing/formulation/ biopharmaceutical-product-stability-considerationspart-1. [Last accessed on 2017 Jun 12]. 15. Bilati U, Allémann E, Doelker E. Strategic approaches for overcoming peptide and protein instability within biodegradable nano-and microparticles. Eur J Pharm Biopharm 2005;59:375-88. 16. Ansari MJ. Role of protease inhibitors in insulin therapy of diabetes: Are these beneficial? Bull Env Pharmacol Life Sci 2015;4:1-8. 17. Robert R. Modulation of enzyme activity. Pharm Compr Pharmacol Ref 2007:1-11. Available from: https://link.springer.com/chapter/10.1007%2F978-1-4613-3006-6_4 [Last accessed on 2017 Oct 09]. 18. Balasubramanian J, Narayanan N, Mohan V, Anjana RM, Bindu MS. Nanotechnology based oral delivery of insulin. Int J Pharm Anal Res 2013;2:144-50. 19. He H, Ye J, Sheng J, Wang J, Huang Y, Chen G. Overcoming oral insulin delivery barriers: Application of cell penetrating peptide and silica-based nanoporous composites. Front Chem Sci Eng 2013;7:9-19. 20. Bhagwat R, Vaidhya I. Novel drug delivery systems: An overview. Int J Pharm Sci Res 2013;4:970-82. 21. Cashin-Garbutt A. What are NPs? Life Sci News Med; 2014. Available from: http://www.news-medical.net/life-sciences/What-are-NPs.aspx. [Last accessed on 2016 Aug 05]. 22. Iekhsan AA. Oral nano-insulin therapy: Current progress on NP-based devices for intestinal epithelium-targeted insulin delivery. J Nanomed Nanotechnol 2011;S4:1-10. 23. Malathi S, Nandhakumar P, Pandiyan V, Webster TJ, Balasubramanian S. Novel PLGA-based nanoparticles for the oral delivery of insulin. Int J Nanomedicine 2015;10:2207-18. 24. Alai MS, Lin WJ, Pingale SS. Application of polymeric NPs and micelles in insulin oral delivery. J Food Drug

Anal 2015;23:351-8. 25. Liu M, Zhang J, Zhu X, Shan W, Li L, Zhong J, et al. Efficient mucus permeation and tight junction opening by dissociable “mucus-inert” agent coated trimethyl chitosan nanoparticles for oral insulin delivery. J Control Release 2016;222:67-77. 26. Fonte P, Nogueira T, Gehm C, Ferreira D, Sarmento B. Chitosan-coated solid lipid nanoparticles enhance the oral absorption of insulin. Drug Deliv Transl Res 2011;1:299-308. 27. Hirlekar R, Garse H, Kadam V. Solid lipid NPs and nanostrudructured lipid carriers: A review. Curr Drug Ther 2011;6:240-50. 28. Akbarzadeh A, Rezaei-Sadabady R, Davaran S, Joo SW, Zarghami N, Hanifehpour Y, et al. Liposome: Classification, preparation, and applications. Nanoscale Res Lett 2013;8:1-9. 29. Zhang X, Qi J, Lu Y, He W, Li X, Wu W. Biotinylated liposomes as potential carriers for the oral delivery of insulin. Nanomedicine 2014;10:167-76. 30. Lee KL. Applications and use of microemulsions; 2010. Available from: https://www.arxiv.org/ftp/arxiv/papers/1108/1108.2794.pdf. [Last accessed on 2016 Aug 05]. 31. Sharma G, Wilson K, van der Walle CF, Sattar N, Petrie JR, Ravi Kumar MN. Microemulsions for oral delivery of insulin: Design, development and evaluation in streptozotocin induced diabetic rats. Eur J Pharm Biopharm 2010;76:159-69. 32. Rao SV, Agarwal P, Shao J. Self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) for oral delivery of protein drugs: II. In vitro transport study. Int J Pharm 2008;362:10-5. 33. Sakloetsakun D, Dünnhaupt S, Barthelmes J, Perera G, Bernkop-Schnürch A. Combining two technologies: Multifunctional polymers and self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) for oral insulin administration. Int J Biol Macromol 2013;61:363-72. 34. Wang J, Xu M, Cheng X, Kong M, Liu Y, Feng C, et al. Positive/negative surface charge of chitosan based nanogels and its potential influence on oral insulin delivery. Carbohydr Polym 2016;136:867-74. 35. Carino GP, Mathiowitz E. Oral insulin delivery1 abbreviations: GI, gastrointestinal; IDDM, insulindependent diabetes mellitus; IU, international units; NIDDM, non-insulin-dependent diabetes mellitus; PIN, phase inversion nanoencapsulation; ZOT, zonaoccludenstoxin. Adv Drug Deliv Rev 1999;35:249-57. 36. Pardakhty A, Moazeni E, Varshosaz J, Hajhashemi V, Rouholamini Najafabadi A. Pharmacokinetic study of niosome-loaded insulin in diabetic rats. Daru 2011;19:404-11. 37. Yin L, Ding J, Fei L, He M, Cui F, Tang C, et al. Beneficial properties for insulin absorption using superporous hydrogel containing interpenetrating polymer network as oral delivery vehicles. Int J Pharm 2008;350:220-9. 38. Mahkam M, Davatgar M, Rezvani Z, Nejati K.

Hirlekar, et al.: Oral insulin delivery

Asian Journal of Pharmaceutics • Jul-Sep 2017 (Suppl) • 11 (3) | S443

Preparation of pH-sensitive polymers/layered double hydroxide hybrid beads for controlled release of insulin. Int J Polym Mater 2011;62:57-60. 39. Hirlekar R, Nalawde P, Kadam VJ. Layered double hydroxides: A review. J Sci Ind Res 2009;68:267-72. 40. Ganeshkumar M, Ponrasu T, Sathishkumar M, Suguna L. Preparation of amphiphilic hollow carbon nanosphere loaded insulin for oral delivery. Colloids Surf B Biointerfaces 2013;103:238-43. 41. Hirlekar R, Manohar Y, Garse H, Vij M, Kadam V. Carbon nanotubes and its applications: A review. Asian J Pharm Clin Res 2009;2:17-27. 42. Sajeesh S, Bouchemal K, Marsaud V, Vauthier C,

Sharma CP. Cyclodextrin complexed insulin encapsulated hydrogel microparticles: An oral delivery system for insulin. J Control Release 2010;147:377-84. 43. Timmy SA, Victor SP, Sharma CP, Kumari V. Betacyclodextrincomplexed insulin loaded alginate microspheres. Trends Biomater Artif Organs 2002;15:48-53. 44. Zijlstra E, Heinemann L, Plum-Mörschel L. Oral insulin reloaded: A structured approach. J Diabetes Sci Technol 2014;8:458-65.

Source of Support: Nil. Conflict of Interest: None declared.

Поделиться ссылкой:
AddThis Social Bookmark Button
Вы можете подписаться на наши еженедельные информационные рассылки
 
© МОО «Российская Диабетическая Ассоциация» Привет, Агент #671

Допускается цитирование оригинального материала, с обязательной
прямой гиперссылкой на страницу, с которой материал заимствован.
Гиперссылка должна размещаться непосредственно в тексте, воспроизводящем
оригинальный материал РДА, до или после цитируемого блока.