Форум для людей с сахарным диабетом

Российская Диабетическая Ассоциация
Текущее время: 28 май 2022, 13:46

Часовой пояс: UTC + 3 часа




Начать новую тему Ответить на тему  [ Сообщений: 4 ] 
Автор Сообщение
 Заголовок сообщения: MеdicalNewsToday - статьи
СообщениеДобавлено: 28 июн 2021, 21:13 
Не в сети

Зарегистрирован: 28 июн 2021, 20:10
Сообщения: 8
Выкладываю здесь статьи из медпортала - MedicalNewsToday
Упор сделан на СД1, поэтому части по СД2 могут быть не размещены. В источниках полные статьи.
Также будут размещены источники, использованные MedicalNewsToday при подготовки собственных статей.
Итак, начнем:

Источник:

https://www.medicalnewstoday.com/articles/317074/
Обзор методов лечения и изменений образа жизни при диабете

В настоящее время нет лекарства от диабета, но болезнь может перейти в ремиссию.

Когда диабет переходит в ремиссию, это означает, что организм не проявляет никаких признаков диабета, хотя технически болезнь все еще присутствует.

Врачи не пришли к окончательному консенсусу относительно того, что именно представляет собой ремиссия, но все они включают уровень А1С ниже 6 процентов в качестве значимого фактора. Уровень А1С указывает на уровень сахара в крови человека в течение 3 месяцев.

Согласно лечению диабета, ремиссия может принимать различные формы:

Частичная ремиссия: Когда человек поддерживает уровень глюкозы в крови ниже, чем у человека с диабетом в течение по крайней мере 1 года без необходимости использовать какие-либо лекарства от диабета.
Полная ремиссия: Когда уровень глюкозы в крови возвращается к нормальному уровню, полностью выходящему за пределы диапазона диабета или преддиабета, и остается там в течение по крайней мере 1 года без каких-либо лекарств.
Длительная ремиссия: Когда полная ремиссия длится не менее 5 лет.
Даже если человек поддерживает нормальный уровень сахара в крови в течение 20 лет, врач все равно будет считать, что его диабет находится в ремиссии, а не вылечен.

Достижение ремиссии диабета может быть так же просто, как внесение изменений в режим физических упражнений или диету.

Управление диабетом 1 типа
Диабет 1 типа-это аутоиммунное заболевание, которое часто развивается в детстве. Это происходит, когда организм ошибочно атакует бета-клетки поджелудочной железы, лишая их способности вырабатывать инсулин, необходимый организму для правильного использования сахара в крови.

Получить диагноз диабета 1 типа может быть непросто, но многие люди хорошо справляются с этим заболеванием, сдерживая симптомы и серьезные осложнения.

Лечение инсулином
Инъекции инсулина являются наиболее распространенным методом лечения диабета 1 типа. Люди могут самостоятельно делать эти инъекции дома.

Существует целый ряд инъекций инсулина. Они варьируются в зависимости от того, как быстро работает инсулин и как долго его действие длится в организме. Цель инсулина состоит в том, чтобы имитировать, как организм вырабатывает инсулин в течение дня по отношению к потреблению энергии.

Лечение инсулином работает с разной скоростью. На приведенной ниже диаграмме показаны типы, как быстро они работают и как долго они длятся. Информация поступает из базы данных.

Тип инсулина Скорость действия Продолжительность
Быстродействующие инъекции 5-15 минут 3-5 часов
Инъекции короткого действия 30-60 минут 6-8 часов
Инъекции длительного действия 60-120 минут 14-24 часа
Место для каждой инъекции очень важно, так как различные участки тела поглощают инсулин с разной скоростью. Инъекции в брюшную полость, например, быстро доставляют инсулин. Инсулину, который попадает в кровь через нижнюю часть спины и ягодицы, требуется больше времени, чтобы добраться туда.


Применение верапамила
Клиническое исследование 2018 года на людях показало, что существующее лекарство от артериального давления под названием верапамил может быть полезно для людей с диабетом.

В ходе исследования люди с недавно начавшимся диабетом 1 типа получали дозы верапамила. Исследование показало, что их уровень глюкозы натощак оказался ниже, чем у тех, кто не принимал препарат.

Для людей с диабетом 1 типа этот препарат, по-видимому, улучшает выработку инсулина в поджелудочной железе, уменьшая потребность в регулярных инъекциях инсулина.

Однако Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов еще не одобрило верапамил в качестве средства лечения диабета, хотя он показал многообещающие результаты.

Имплантируемые устройства
Ученые уже давно исследуют использование имплантируемых устройств для лечения диабета 1 типа без необходимости регулярных инъекций.

Этот 2016 исследование на животных обсуждается имплантируемое устройство, которое могло бы защитить бета-клетки в поджелудочной железе. Исследователи обнаружили, что устройство защищало бета-клетки поджелудочной железы мыши от иммунной атаки в течение 6 месяцев.

В 2018 году Одобренный FDAНадежный источник первая в мире имплантируемая система непрерывного мониторинга глюкозы, подключенная к приложению.


Вернуться к началу
 Профиль  
 
 Заголовок сообщения: Re: MеdicalNewsToday - статьи
СообщениеДобавлено: 28 июн 2021, 21:17 
Не в сети

Зарегистрирован: 28 июн 2021, 20:10
Сообщения: 8
Верапамил и функция бета-клеток у взрослых с недавно начавшимся сахарным диабетом 1 типа

Источник: https://www.nature.com/articles/s41591-018-0089-4

Потеря бета-клеток поджелудочной железы является ключевым фактором патогенеза диабета 1 типа (СД1), но методы лечения, способные остановить этот процесс, отсутствуют.
Ранее мы сообщали, что одобренный антигипертензивный блокатор кальциевых каналов верапамил, снижая экспрессию взаимодействующего с тиоредоксином белка, способствует выживанию инсулинпродуцирующих бета-клеток и обращает вспять диабет у мышей СД1.
Чтобы перевести эти результаты на людей, мы провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 2 (NCT02372253) для оценки эффективности и безопасности перорального приема верапамила, добавляемого в течение 12 месяцев к стандартному режиму приема инсулина у взрослых пациентов с недавно начавшимся СД1.
Лечение верапамилом по сравнению с плацебо было хорошо переносимо и ассоциировалось с улучшением стимулированной смешанной пищей области С-пептида под кривой, измеряющей функцию эндогенных бета-клеток, через 3 и 12 месяцев (предварительно определенная первичная конечная точка), а также с более низким увеличением потребности в инсулине, меньшим количеством гипогликемических событий и целевым контролем гликемии (вторичные конечные точки).
Таким образом, добавление один раз в день перорального верапамила может быть безопасным и эффективным новым подходом для повышения эндогенной функции бета-клеток и снижения потребности в инсулине и гипогликемических эпизодов у взрослых людей с недавно начавшимся СД1.


Вернуться к началу
 Профиль  
 
 Заголовок сообщения: Re: MеdicalNewsToday - статьи
СообщениеДобавлено: 28 июн 2021, 21:25 
Не в сети

Зарегистрирован: 28 июн 2021, 20:10
Сообщения: 8
Последние достижения в области клеточной заместительной терапии для лечения сахарного диабета 1 типа

Источник: https://academic.oup.com/endo/article/156/1/8/2800577

Трансплантация цельной поджелудочной железы и островков

Трансплантация цельной поджелудочной железы является успешным подходом к лечению Т1ДМ, поскольку она может обеспечить надежное и длительное восстановление нормогликемии (8). В настоящее время выживаемость трансплантата только при трансплантации поджелудочной железы составляет 82% в 1 год и 58% в 5 лет. Эти показатели увеличиваются до 89% и 71% соответственно для двойных трансплантаций поджелудочной железы и почек (9Однако это сложная процедура и подвергает пациентов хирургическому риску, а также необходимости пожизненной иммуносупрессии, и поэтому выполняется только в случаях тяжелого хрупкого диабета или у пациентов, уже перенесших трансплантацию почки. Чтобы преодолеть потребность в серьезной хирургии, в качестве альтернативного терапевтического подхода была разработана трансплантация островковых клеток, выделенных из поджелудочной железы трупа человека. Поскольку этот метод также требует пожизненной иммуносупрессии, и из – за ограниченной доступности островков, когорта пациентов, обычно используемых для этих исследований, включает только тех, кто имеет метаболическую нестабильность и рефрактерную гипогликемию, но он был использован для успешного восстановления нормогликемии у ряда больных диабетом (10-12).

Изолированные островки чаще всего пересаживают в печеночную воротную вену. Затем они преодолевают небольшое расстояние до печени, где становятся сильно васкуляризованными и начинают вырабатывать инсулин, регулирующий уровень глюкозы в крови. Однако трансплантированные клетки должны выдерживать как мгновенную воспалительную реакцию, опосредованную кровью (IBMIR), так и гуморальные и клеточные иммунные реакции, возглавляемые Т-и В-лимфоцитами (7Считается, что ИБМИР запускается экспрессией клеточной поверхности медиаторов воспаления, таких как тканевой фактор, на пересаженных островках, что приводит к активации тромбоцитов, систем коагуляции и комплемента , а также инфильтрации лейкоцитов (7, 13, 14 ). Даже при иммуносупрессии почти сразу после инфузии островков может произойти потеря клеток на 50-70% из-за ИБМИРА (13, 14).

Первая успешная трансплантация изолированных островков поджелудочной железы человека пациенту с сахарным диабетом с последующей инсулинонезависимостью (хотя и преходящей) была зарегистрирована в 1990 году Scharp et al (15). Между тем и 2000 годом, когда Шапиро и др.) установил протокол трансплантации Эдмонтона, трансплантация островков имела очень низкие показатели успеха, вероятно, из-за неэффективных методов изоляции, недостаточного количества островков на трансплантат и использования жесткой иммуносупрессивной терапии. Эдмонтонский протокол произвел революцию в области трансплантации островков, внедрив метод снижения аллоиммунной реактивности и улучшения выживаемости и функциональности островков (16-18С помощью этого нового протокола группа смогла продемонстрировать, что независимость от инсулина может быть достигнута у большинства пациентов после трансплантации достаточного количества островков, а выработка инсулина может поддерживаться в течение длительного времени. Они также показали, что этот метод может обеспечить гликемическую стабильность и нормализовать уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1c), что не часто достигается при экзогенной инсулинотерапии (19Несмотря на то, что инсулинонезависимость была по большей части неустойчивой после первого года после трансплантации, пациенты с остаточной функцией островков имели улучшенные симптомы, чем до лечения, и были защищены от тяжелых гипогликемических эпизодов.

Вместе с иммуномодулирующими методами в настоящее время можно достичь 5-летней выживаемости островкового трансплантата и инсулиновой независимости в некоторых специализированных центрах (10, 20, 21). В когортном исследовании трансплантации Bellin et al (10) установили, что пациенты, получающие мощную индукционную терапию (Т-клеточные истощающие антитела в сочетании с ингибированием фактора некроза опухоли (ФНО)-α или только антитела к анти-кластеру дифференцировки 3 (CD3)) в рамках своего иммуносупрессивного режима, имели гораздо лучшие показатели выживаемости трансплантата, чем те, кто получал только антитела к рецептору IL-2, причем 50% пациентов в настоящее время достигают 5-летней независимости от инсулина, а 2 пациента все еще независимы в течение 10 лет.

Несмотря на значительные преимущества трансплантации цельной поджелудочной железы и островков в предотвращении долгосрочных диабетических осложнений, риски, связанные с пожизненной иммуносупрессией , такие как повышенная восприимчивость к инфекции и раку (22, 23), считаются слишком большими для того, чтобы эти методы лечения были доступны всем пациентам с Т1ДМ. Кроме того, вероятность того, что многим пациентам потребуются островки более чем из 1 поджелудочной железы, в сочетании с острой нехваткой доноров, означает, что в нынешнем виде трансплантация островков не является практической альтернативной терапией.

Чтобы решить эту первую проблему и уменьшить отторжение трансплантата без необходимости применения иммуносупрессивных препаратов, была проделана большая работа по разработке инкапсулирующих устройств. Инкапсуляция направлена на создание искусственного иммунно-привилегированного сайта?, защищающего трансплантаты от иммунной системы хозяина. Успешное устройство должно содержать мембраны с селективной проницаемостью, исключающие крупные иммунные клетки хозяина и иммуноглобулины, позволяя маленьким молекулам, таким как кислород, углекислый газ и необходимые питательные вещества, достигать клеток и секретировать инсулин в ответ на высокий уровень глюкозы в крови (5, 24, 25Место трансплантата также является важным фактором при проектировании инкапсулирующего устройства, поскольку привитые островки/клетки должны быть способны быстро реагировать на повышенный уровень циркулирующей глюкозы.

Исследования в области инкапсуляционных устройств начались в 1980-х годах, и в настоящее время над разработкой этой технологии работают 11 компаний (14), а также недавно созданный Консорциум инкапсуляции Juvenile Diabetes Research Foundation, целью которого является доведение инкапсуляционной терапии до клинических испытаний при диабете (26, 27). Одно из наиболее успешных устройств, состоящее из альгинатно-полиорнитиновой микрокапсульной системы клинического класса (28), пробился к клиническим испытаниям. В пилотном исследовании инкапсулированные человеческие островки были пересажены в брюшину 4 пациентов с T1DM. Хотя инсулиновая независимость так и не была полностью достигнута, уровень глюкозы в крови стабилизировался, что привело к снижению потребности в экзогенном инсулине и нормализации уровня HbA1c в плазме крови (25, 29В течение всего 5-летнего периода наблюдения не было никаких признаков иммунного ответа, генерируемого трансплантатами, измеренного по антимагорному комплексу гистосовместимости класса I и II, анти-глутаминовой кислоте декарбоксилазы65 и антителам к островковым клеткам. Преходящий характер метаболических преимуществ указывает на то, что еще есть области для разработки и совершенствования этой технологии. Однако это исследование действительно показывает, что можно создать имплантируемое инкапсулирующее устройство, которое является биосовместимым и способно иммуноизолировать трансплантат.

Хотя инкапсуляция может предотвратить иммунный ответ, генерируемый трансплантированным трансплантатом и направленный на него, она также может ухудшить выживаемость и функцию клеток из-за плохого снабжения кислородом (11, 30, 31). Биоартифицированное устройство для имплантации поджелудочной железы “β-air” от компании β-O2 Technologies направлено на преодоление проблемы дефицита кислорода путем обеспечения внутреннего снабжения кислородом (32, 33В этой системе 2 островковых модуля окружают центральную газовую камеру, облицованную резиновой кремниевой кислородопроницаемой мембраной. Островки инкапсулированы в альгинат-гидрогель и отделены от ткани реципиента гидрофильной политетрафторэтиленовой мембраной. Кислород, который ежедневно вводится через 2 порта имплантированного СК вместе с устройством, диффундирует из камеры через мембрану, чтобы достичь островков. Эта макрокамера была использована у крыс для успешного обращения вспять стрептозотоцин-индуцированного диабета на срок до 6 месяцев, который возвращается после удаления устройства или подачи кислорода (32-34). Примечательно, что были проведены как изогенные, так и аллогенные трансплантации островков без видимых признаков воспалительной или фиброзной реакции после эксплантации (32, 33, 35). В настоящее время компания сосредоточена на переводе этой технологии на более крупные диабетические модели животных (14, 35) и до сих пор смогла восстановить нормогликемию в течение 30 дней у диабетических минипигов (34). Совсем недавно этот аппарат использовался в индивидуальном подходе к лечению одного пациента с СД1 (36). С целью оценки выживаемости островкового аллотрансплантата пациенту пересаживали 2100 островковых эквивалентов (IEQs) на килограмм массы тела в камере без иммуносупрессивной терапии и наблюдали в течение 10 месяцев. Учитывая низкую дозу полученных островков, наблюдались лишь незначительные улучшения уровня HbA1c наблюдались уровни и экзогенные потребности в инсулине. Однако трансплантат хорошо сохранился и сохранил функциональность. Устройство не вызывало иммунного ответа, и при эксплантации не было никаких признаков воспаления. Предполагается, что для достижения инсулиновой независимости у человека потребуется 300-500 000 IEQ на одну трансплантацию. Устройство, используемое в данном исследовании, имеет максимальную емкость 150 000 IEQs, и, таким образом, β-O2 В настоящее время технологии решают вопросы, связанные с увеличением емкости и плотности островков, а также совершенствованием методов подготовки островков для оптимизации жизнеспособности и функциональности островков. Предполагается, что клинические испытания на людях могут начаться в ближайшие пару лет.

Ксенотрансплантация

В поисках альтернативных источников донорских островков большой интерес был сосредоточен на использовании свиных островков. Не только свиной инсулин ранее использовался для лечения диабетических пациентов до производства рекомбинантного человеческого инсулина (37), но и физиология свиной глюкозы не слишком отличается от физиологии человека, что указывает на их функциональную совместимость (6, 38Свиней также можно разводить для этой конкретной цели, создавая большой, легкодоступный источник островков. Для предотвращения отторжения ксенотрансплантатов были использованы инкапсуляционные устройства для защиты от иммунного ответа, генерируемого поверхностными антигенами свиных клеток. Инкапсуляция также может обеспечить защиту от ксеноза, что было проблемой при использовании животных клеток у людей (5, 7, 24, 34).

Неинкапсулированные свиные островки с системным подавлением иммунитета были впервые использованы в Швеции в 1994 году для лечения больных сахарным диабетом, перенесших трансплантацию почки (39). Однако текущие испытания, проводимые компанией Living Cell Technologies, проверяют безопасность и эффективность инкапсулированных свиных островков, трансплантированных человеческим пациентам с СД1 без иммуносупрессии (5, 24, 40, 41). Островки получены из изолированного стада свиней Оклендских островов, не содержащего патогенов , и инкапсулированы в альгинатные микрокапсулы (42, 43Первоначальные пилоты не выявили признаков воспаления или фиброза, а также эндогенной ретровирусной инфекции свиней при снижении суточной дозы инсулина и уровня HbA1c у трансплантированных пациентов. Кроме того, микрокапсулы, извлеченные через 9,5 лет после трансплантации, содержали жизнеспособные клетки, продуцирующие инсулин в ответ на стимуляцию глюкозой (5, 24, 40). В 2009 году компания инициировала исследование фазы I/IIa по определению дозы (NCT00940173) с участием 14 пациентов, для которых они сообщили об улучшении осведомленности о гипогликемии и устранении гипогликемических судорог у одного пациента в 2011 году (5). Это исследование было завершено в октябре 2013 года, и мы ожидаем, что их результаты будут опубликованы в ближайшее время. Эта же группа в настоящее время наблюдает за 2 дополнительными клиническими испытаниями (NCT01739829 и NCT01736228), направленными на определение безопасности и эффективности этой инкапсуляционной системы.

Эти исследования показывают, что функция островков может поддерживаться в микрокапсулах в течение многих лет без передачи эндогенного ретровируса свиньи или микроорганизмов ни одному из изученных пациентов (44-47). Хотя в конечном счете поддержание нормогликемии и независимости от инсулина в долгосрочной перспективе было бы фантастическим достижением, ясно, что даже в их отсутствие наблюдается значительное улучшение осведомленности о гипогликемии, получаемое благодаря такому подходу ксенотрансплантации.

Помимо инкапсуляции, были предприняты попытки генетически модифицировать донорские островки, чтобы предотвратить их появление иммунного ответа. Нокаут гена галактозилтрансферазы ксеноантигена GalT (GTKO) у свиней лучше защищает неонатальные островки свиней от ИБМИРА, позволяя увеличить скорость приживления и инсулиннезависимую нормогликемию при пересадке в СТЗ-индуцированных диабетических нечеловеческих приматов (48). Также были созданы трансгенные свиньи, экспрессирующие человеческие комплемент-регуляторные белки CD46, CD55 и CD59 (7, 49Взрослые hCD46, экспрессирующие свиные островки, снова демонстрируют более длительную выживаемость трансплантата и независимость от инсулина при трансплантации СТЗ-индуцированным диабетическим обезьянам cynomolgus по сравнению с нетрансгенными островками (50 ). В настоящее время доступны мультитрансгенные свиньи, сочетающие GTKO с экспрессией регуляторных белков комплемента человека, человеческих противовоспалительных и антитромботических белков (CD39, ингибитор тканевого фактора, тромбомодулин) и иммуносупрессивных факторов (цитотоксический Т-лимфоцитарно-ассоциированный белок 4-Ig) (7, 51). Во время судебного разбирательства, СТЗ-индуцированного диабета у обезьян, получавших островок внутрипортальных инфузий у взрослых ГТКО/hCD46/hTFPIмодули/pCTLA4-ИГмодули или ГТКО/hCD46/hCD39модули/hTFPIмодули/pCTLA4-ИГмодули свиней сократили IBMIR и ранних гроз потери, а также длительное выживание трансплантатов и работать, сохраняя euglycemia на срок до 1 года (7, 52).

Однако большинство исследований с использованием генно-инженерных островков включают системную иммуносупрессию, что ограничивает клиническую применимость этого подхода. В недавнем исследовании Brady et al (53), были сгенерированы свиные островки, которые продуцируют антитело против CD2 и вызывают локальное истощение Т-клеток в месте приживления в гуманизированной мышиной модели. Потенциально, комбинируя множество различных генетических манипуляций, эффективно маскируя свиные островки от обнаружения иммунной системой реципиента, а также производя местные иммуносупрессоры, можно было бы уменьшить системные протоколы иммуносупрессии, сохраняя при этом выживаемость и функцию трансплантата (50, 53).

hESC-Производные β-Подобные клетки

Другим многообещающим источником островковидных клеток являются hESCs и hiPSC, поскольку они обладают потенциалом генерировать неограниченный запас β-клеток, которые могут быть использованы для лечения СД1. Современная задача в области биологии ЭСК заключается в выявлении сигнальных путей и условий культивирования, контролирующих дифференцировку поджелудочной железы, а также развитие и созревание β-клеток. На сегодняшний день наиболее успешный подход к созданию клеток поджелудочной железы in vitro направлен на повторение эмбриональных событий, приводящих к морфогенезу поджелудочной железы; начиная с индукции дефинитивной эндодермы, за которой следует генерация панкреатического и дуоденального гомеобокса 1 (PDX1)+ панкреатического прогениторного пула, уточнение эндокринных панкреатических прогениторов и, в конечном счете, индукция β-клеток. Используя такой подход, первая итерация клеток, продуцирующих инсулин, была сгенерирована in vitro из hESCs (54). Однако эти исходные эндокринные клетки, как правило, были полигормональными, коэкспрессирующими глюкагон и/или соматостатин, и не реагировали на проблемы с глюкозой, что указывает на их недостаточную функциональную зрелость (55-58). С помощью ЧЭСК репортер линии, где зеленым флуоресцентным белком (GFP), выражается под контролем инсулина промоутер (модуликгв/ш) (59), можно было очистить ЧЭСК-производное инсулина:белка GFP+ клеток по флуоресценции активированных клеток сортировки и продемонстрировать, что, когда пересаживали с ослабленным иммунитетом НОД ТКИД гамма (ГЯП) мышей, флуоресценции активированных клеток сортировки-очищенные ЧЭСК-производное инсулина:Белка GFP+ клеток не вызывает инсулин-позитивных клеток в живом организме, вместо этого они помогут глюкагон-положительных клеток (60). Эти результаты согласуются с предыдущими данными отчетности поколения α-клеток после трансплантации в гетерогенной популяции эск-производное клеток поджелудочной железы (56, 61) и подтвердить, что человека polyhormonal клеток, образующихся в пробирке не вызывают функциональных β-клеток в живом организме, как и в polyhormonal клетки обнаружены в мышиных эмбрионах во время первой волны эндокринной развития (62). Следует отметить, что полигормональные клетки также были обнаружены в срезах поджелудочной железы плода человека (63, 64).

В качестве альтернативы генерации зрелых, функциональных инсулин-позитивных клеток, пригодных для трансплантации, ученые склоняются к трансплантации полученных из hpSC панкреатических предшественников для лечения T1DM, поскольку использование этих клеток привело бы к генерации не только β-клеток, но и целых островков после развития и созревания in vivo. Высокообогащенные популяции эндодермы поджелудочной железы были получены in vitro из hESCs (61, 65–67При трансплантации этих культур поджелудочной железы ослабленным иммунитетом мышам и крысам эти клетки созревают в моногормональные клетки с образованием островковидных кластеров внутри трансплантированных трансплантатов (61, 65-67 ). Иммуногистохимический анализ трансплантатов показывает наличие всех зрелых линий поджелудочной железы, включая протоковые, ферментативные экзокринные и гормонально-продуцирующие эндокринные клетки. Человеческий С-пептид и инсулин были обнаружены в сыворотке крови через 3 месяца после трансплантации и достаточны для уменьшения гипергликемии у мышей с диабетом , индуцированным СТЗ (65, 67, 68Кроме того, Bruin et al (69) продемонстрировали, что инкапсуляция в макроустройство (терацит) не влияет на развитие и функциональность производных hESC панкреатических предшественников, что подтверждает потенциальное использование такой системы для лечения СД1. Действительно, основываясь на этих захватывающих данных, ViaCyte, компания регенеративной медицины, базирующаяся в Калифорнии, получила одобрение управления по контролю за продуктами питания и лекарствами на начало первой клинической оценки островковой заместительной терапии стволовыми клетками для лечения пациентов с СД1 (70).

В соответствии с целью получения зрелых β-клеток in vitro недавнее исследование показало, что моногормональные инсулинпродуцирующие клетки, способные реагировать на вызов глюкозы, могут быть получены в культуре из эндодермальных линий клеток-предшественников hESC (EPCs) (71). ЭПК были установлены путем культивирования полученной из hESC дефинитивной эндодермы в присутствии свободной от сыворотки среды, содержащей сосудистый эндотелиальный фактор роста, эпидермальный фактор роста, фактор роста фибробластов 2 и костный морфогенетический белок 4 на покрытых матригелем пластинах с эмбриональными фибробластами мыши. Примечательно, что в таких условиях ЭПК могут расширяться без потери потенциала печени, кишечника и поджелудочной железы. Подобно полученным из hESC дефинитивным эндодермам, при дифференцировке поджелудочной железы ЭПК из более ранних пассажей генерировали полигормональные клетки in vitro. Однако дифференцировка ЭПК позднего пассажа привела к продукции in vitro до 30% глюкозочувствительных, моногормональных, инсулиноположительных клеток, что позволяет предположить, что молекулярные изменения, приобретенные в ходе экспансии ЭПК, могут играть роль в эндокринном созревании. Хотя еще предстоит проверить, могут ли полученные из ЭПК инсулиноположительные клетки выживать in vivo и восстанавливать нормогликемию в диабетической животной модели, идентификация внутренних молекулярных различий между дефинитивной энтодермой, полученной из ХЭСК, и ЭПК позднего пассажа может пролить свет на процесс созревания клеток.

Совсем недавно был использован очень интересный подход для получения функциональных β-клеток in vitro из частично перепрограммированных соматических клеток. Мышиные фибробласты были частично перепрограммированы индуцибельными oct4, klf4, sox2и c-myc, а затем культивировали с ингибитором гистоновой метилтрансферазы (Bix-01294), рекомбинантным активином А и хлоридом лития для получения окончательных эндодермальных клеток. После лечения ретиноевой кислотой, ингибиторами трансформирующего фактора роста (TGF)-β и sonic hedgehog, аскорбиновой кислотой и на заключительном этапе ингибитором протеинкиназ, активируемым митогеном р38 (SB203580), авторы смогли генерировать до 2% инсулин-положительных, глюкозо-чувствительных клеток. Аналогичный протокол, примененный к мышиной дефинитивной эндодерме, полученной из iPSC, не генерировал чувствительные к глюкозе инсулинположительные клетки, предполагая, что дефинитивная эндодерма, генерируемая из частично перепрограммированных мышиных фибробластов, была готова генерировать β-клетки. Примечательно, что трансплантация этих панкреатоподобных клеток обработанным STZ иммунокомпрометированным мышам привела к улучшению гипергликемии (72), предполагая, что если этот подход может быть переведен на человеческие фибробласты, то он может привести к более быстрому способу генерации специфичных для пациента человеческих β-подобных клеток для лечения T1DM.

Используя стратегии направленной дифференцировки, 2 группы недавно сообщили о новом и эффективном подходе к генерации β-подобных клеток in vitro из hESCs, а также hiPSC (хотя и с более низкой эффективностью) (73, 74Этот замечательный прорыв обеспечивает простой протокол дифференцировки для генерации клеток, которые очень похожи на настоящие человеческие β-клетки. В обоих исследованиях тиреоидный гормон и ингибирование передачи сигналов TGFβ с использованием ингибитора активиновой рецептороподобной киназы 5 типа II (ALK5iII) использовались для генерации примерно 20-50% инсулин-позитивных клеток (С-пептид) в течение 30-40-дневного протокола дифференцировки. Благодаря тщательной характеристике, Rezania et al (73) показали, что эти β-подобные клетки разделяют многие молекулярные и функциональные характеристики зрелых β-клеток, включая экспрессию ассоциированного с функцией тучных клеток антигена (MAFA) и способность секретировать инсулин в ответ на вызов глюкозы в статических условиях, но не делают этого в перифузионном анализе. После трансплантации мышам с ослабленным иммунитетом трансплантат (состоящий из эндокринных и протоковых клеток) восстанавливал гликемию в течение 2 недель (74) и 6 недель (73) период после трансплантации-огромное улучшение по сравнению с 23-недельным периодом, необходимым после трансплантации производных hESC предшественников поджелудочной железы (73). Сходства и различия между β-подобными клетками, генерируемыми этими двумя группами, еще предстоит выяснить путем прямого сравнения на молекулярном уровне. Тем не менее, сокращение времени, необходимого для восстановления нормогликемии после трансплантации in vivo, позволяет предположить, что по сравнению с современными стратегиями обе эти популяции могут представлять собой превосходный клеточный продукт для использования в клинических условиях. Готовясь к этим испытаниям, ученые должны будут продемонстрировать, что, подобно предшественникам hESC, полученным из поджелудочной железы, клеточная популяция, содержащая β-подобные клетки, может функционально развиваться in vivo в рамках микро - или макрокапсуляционного устройства.

Наряду с исследованием путей совершенствования и совершенствования методов дифференцировки hESCs в направлении β-подобного клеточного фенотипа следует также рассмотреть вопрос о масштабируемости этого подхода. Поскольку предполагается, что каждая трансплантация потребует не менее 300 000 IEQ для достижения инсулиновой независимости у человека, это может быть эквивалентно 90 миллионам β-клеток. Если, как описано с использованием EPCS и недавних протоколов, разработанных лабораториями Киффера и Мелтона, 20-50% клеток, полученных после дифференцировки in vitro, являются глюкозо-чувствительными, моногормональными, инсулин-положительными клетками, то в среднем на одного пациента потребуется 300 миллионов клеток. Способность дифференцировать hESCs в больших масштабах может быть облегчена культивированием клеток в трехмерной суспензионной системе (68, 74), хотя способность пропускать ЭПК, сохраняя их дифференцирующий потенциал, безусловно, обеспечивает окно для их расширения. Кроме того, клинически значимый клеточный продукт должен быть получен в хороших условиях производственной процедуры. Хотя Pagliuca et al (74) показали, что можно генерировать большое количество клеток с помощью биореакторов, заключительные стадии дифференцировки которых проводились в средах, содержащих фетальную бычью сыворотку. Использование среды без сыворотки, аналогичной той, которую разработала Резания, будет иметь решающее значение для развития клеточной популяции, которая может быть одобрена для клинического использования.

Выводы
Современные варианты лечения пациентов с СД1 ограничены и не устраняют долгосрочных осложнений, связанных с этим заболеванием. Поэтому в настоящее время исследуются альтернативные терапевтические стратегии. Значительный прогресс был достигнут в использовании изолированных островков для трансплантации, в основном благодаря усовершенствованным стратегиям иммуносупрессии и методам изоляции островков. Однако необходимость повышения надежности, долговечности и функциональности трансплантата требует поиска альтернативных мест/способов трансплантации и замены системных иммуносупрессивных режимов. Технология инкапсуляции стремится решить последнюю проблему, часто сообщая о новых разработках в этой области. Тем не менее, есть еще некоторые ключевые моменты, требующие решения, такие как поддержание долгосрочного выживания клеток внутри устройств, включая соответствующую доставку кислорода, и создание устройства, которое может содержать достаточное количество островков/клеток для поддержания нормогликемии, но при этом не быть настолько большим, чтобы затруднять движение пациента или вызывать дискомфорт при имплантации. Необходимо также учитывать место приживления с точки зрения доступности, либо для удаления приживленных клеток, либо для их пополнения по мере необходимости, а также для доступа к сосудистой сети для обеспечения быстрого ответа глюкозы (11).

hESC и hiPSCs обладают огромным потенциалом для возникновения всех типов клеток организма, и нет никаких сомнений в том, что in vitro генерируемые панкреатические предшественники и/или β-клетки изменят способ лечения СД1. Трансплантация этих клеток человеку также, вероятно, будет включать технологию инкапсуляции, не только для предотвращения разрушения привитых клеток иммунной системой хозяина, но и для содержания самого трансплантата. Устройство макроинкапсуляции терацитов уже было протестировано на мышах с положительными результатами (67, 69, 75), но дальнейшие испытания для обеспечения полной иммуноизоляции и локализации привитых клеток, а также их долговременной долговечности были бы необходимы для перевода этой технологии на людей с использованием клеток, полученных из hESC. Клинические испытания комбинированного продукта ViaCyte VC-01, в котором патентованные клетки эндодермы поджелудочной железы, полученные из PEC-01 hESC, трансплантируются в систему доставки лекарств Encaptra, планируется начать в этом году. Это исследование будет оценивать безопасность системы и направлено на определение оптимальной дозы клеток PEC-01, необходимой для установления нормогликемии (70В качестве альтернативы инкапсуляции можно использовать стратегии иммунной толерантности для предотвращения аутоиммунного разрушения β-клеток, что делает возможным использование ИПСК для генерации β-клеток из самих пациентов, избегая аллогенного отторжения (76 ). В любом случае, для медицинского развития этих технологий нам необходимо генерировать большое количество клинически значимых клеток в хороших производственных условиях, регламентированных процедурами, с надежными мерами обеспечения качества.

Отрадно видеть, что огромные усилия в области биологии островковых и стволовых клеток, развития поджелудочной железы, трансплантации, иммунологии и биоинженерии в настоящее время объединяются и воплощаются в новые потенциальные терапевтические подходы, которые повлияют на жизнь многих больных сахарным диабетом. Кроме того, недавний прогресс делает нас еще на один шаг ближе к разработке системы генерации настоящих β-клеток in vitro. Достижение этой цели расширит возможности моделирования заболеваний и обеспечит платформу для скрининга лекарств, что в один прекрасный день позволит нам разработать новые лекарства для профилактики и/или лечения диабета как 1-го, так и 2-го типа.


Вернуться к началу
 Профиль  
 
 Заголовок сообщения: Re: MеdicalNewsToday - статьи
СообщениеДобавлено: 30 июн 2021, 15:30 
Не в сети
Аватара пользователя

Зарегистрирован: 24 май 2011, 17:44
Сообщения: 965
Уважаемый Кряква.

Искренне благодарим за публикацию. Вероятн7о, было бы целесообразней "складировать" такие публикации в разделе форума "Излечение диабета" ( ), так как мы надеемся, что Вы и другие пользователи продолжат взятую Вами на себя добровольческую традицию перевода и публикации статей, посвященных излечению диабета.

С уважением,
Екатерина Фатерова, директор Медицинского центра РДА, 920 567 00 55, 495 505 33 99.

_________________
Сахарный диабет – не образ жизни, а враг, которого можно победить. © Х. Каналес


Вернуться к началу
 Профиль  
 
Показать сообщения за:  Поле сортировки  
Начать новую тему Ответить на тему  [ Сообщений: 4 ] 

Часовой пояс: UTC + 3 часа


Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и гости: 1


Вы не можете начинать темы
Вы не можете отвечать на сообщения
Вы не можете редактировать свои сообщения
Вы не можете удалять свои сообщения
Вы не можете добавлять вложения

Найти:
Перейти:  
cron

Русская поддержка phpBB